為豐富完善中醫(yī)藥理論、人用經驗和臨床試驗相結合的中藥注冊審評證據體系，引導申請人按照“三結合”中藥注冊審評證據體系研發(fā)符合中醫(yī)藥治療優(yōu)勢和特點的糖尿病視網膜病變相關中藥新藥，藥審中心組織制定了《糖尿病視網膜病變相關中藥新藥臨床研發(fā)技術指導原則（試行）》（見附件）。根據《國家藥監(jiān)局綜合司關于印發(fā)藥品技術指導原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。
特此通告。
附件：糖尿病視網膜病變相關中藥新藥臨床研發(fā)技術指導原則（試行）
國家藥監(jiān)局藥審中心
2023年11月13日
糖尿病視網膜病變相關中藥新藥臨床研發(fā)技術指導原則（試行）
一、概述
糖尿病視網膜病變（以下簡稱“糖網”）是糖尿病引起的視網膜并發(fā)癥，主要表現為視網膜微血管損害，可同時合并視網膜神經病變，是一種進行性的致盲性眼病。糖網分為非增殖性糖尿病視網膜病變（NPDR）和增殖性糖尿病視網膜病變（PDR），兩期均可發(fā)生糖尿病黃斑水腫（DME）。
糖網歸屬中醫(yī)學“消渴目病”、“消渴內障”范疇。糖網患者可通過全身和眼局部治療保存和改善視功能，延緩疾病進程。已有研究顯示中藥治療對糖網，特別是非增殖性糖尿病視網膜病變和糖尿病黃斑水腫具有一定的作用或獨特優(yōu)勢，對增殖性糖尿病視網膜病變的療效具有潛在的研究價值，基于良好的臨床研究設計能推動中醫(yī)藥治療糖網研究的發(fā)展。如何以患者為中心，基于中醫(yī)藥理論和臨床療效挖掘對糖網可能有臨床價值的中藥新藥，根據可靠的數據證實臨床療效，是目前糖網相關中藥新藥研發(fā)中亟待解決的科學問題。
本技術指導原則主要適用于處方來源于中醫(yī)藥理論和中醫(yī)臨床實踐，且申請人認為可用于治療或預防糖網、糖尿病黃斑水腫的中藥新藥。對本技術指導原則尚未涵蓋的內容，包括糖網患者非特異性全身癥狀的評價、應用現代人工智能技術進行眼底病灶的量化分析等，需要產業(yè)界、學術界和監(jiān)管機構之間的及時、充分溝通，共同探索和推進，以形成完整的糖網相關中藥新藥研發(fā)證據鏈。
二、研發(fā)的總體思路
中藥新藥的研發(fā)多源于臨床，中醫(yī)臨床實踐也是中藥研發(fā)的過程，研究者應當重視中醫(yī)藥理論在闡釋糖網不同分期和分型的病機特點、指導臨床遣方用藥、總結處方功能主治、發(fā)現患者獲益以及精準獲益人群特征等方面的重要作用，在臨床實踐中挖掘中藥用于糖網的療效及其臨床優(yōu)勢和特點。
（一）中醫(yī)藥理論
隨著新的治療手段應用于臨床，支持不同糖網防治目標的中醫(yī)藥理法方藥有所不同，應當在中醫(yī)藥理論的指導下，在中西醫(yī)結合的診療模式下，在臨床實踐中分析總結特定階段的核心病機，審病求因，因機證治，將全身辨證與眼局部癥狀/體征相結合，確立適宜的治則治法，并不斷優(yōu)化處方。研究符合處方特點的疾病特征、中醫(yī)證候和臨床表現等，體現方證一致，并注意收集科學性和合理性依據，明確中藥新藥的治療目的和療效特點。
糖網病機演變的過程大多為郁久化熱、氣陰兩傷、陰損及陽、陰陽兩虛，可夾熱、夾痰、夾濕、夾瘀等，致目絡損傷。病機的關鍵是“虛”和“實”互為因果，加重病變進展，具有本虛標實、虛實夾雜的特點。多以肝腎陰虛、脾腎陽虛、陰陽兩虛為本，脈絡瘀阻、痰濁凝滯為標。歷來糖網的辨證分型方法很多，證型的確定應體現理法方藥的一致性，可參考相關指南或共識，如《中醫(yī)眼科臨床診療指南·糖尿病視網膜病變》等。
隨著眼科現代檢查技術的發(fā)展和臨床廣泛應用，眼底表現如視網膜血管形態(tài)和病灶直觀可見，有助于觀察糖網進展過程中生理病理的變化，因此除研究糖網全身辨證特征和療效特點外，亦可研究眼局部中醫(yī)辨證?？?/span>基于中醫(yī)藥思維，在中醫(yī)眼科臨床實踐中，挖掘中醫(yī)核心病機、中醫(yī)證候與視力、眼底表現、眼部的客觀影像學檢查、生化檢查指標等的關聯性，為指導進一步精準臨床定位等提供支持。
（二）人用經驗
為提高中藥新藥的研發(fā)效率，準確把握臨床特點和優(yōu)勢，在中醫(yī)臨床實踐過程中，可同步收集臨床數據，特別關注影響臨床實踐數據可評價及明確臨床獲益的關鍵問題，包括獲益人群特征信息、臨床獲益、眼科檢查的合理應用以及數據質量等。
1.挖掘獲益人群特征和臨床療效
為了更好地發(fā)現合適的目標人群和目標病證，挖掘臨床獲益，應當在中醫(yī)臨床實踐中重視對研究對象以下信息的收集：年齡、主訴、糖尿病病程及分型、糖網分期、眼底表現及嚴重程度、全身和眼局部癥狀、血糖控制水平、前序治療、合并全身疾病、用藥方法、頻次、療程、起效時間、有效性評價方法和結果等。鼓勵基于中醫(yī)臨床實踐明確臨床有效性評價指標。
2.合理應用眼科相關檢查
臨床實踐中，通常采用國際標準視力表進行視力檢查，該視力表相臨兩行之間的級差是沒有規(guī)律的，無法用于統(tǒng)計分析，可用于初步發(fā)現療效特點。早期治療糖尿病視網膜病變研究組（ETDRS）視力表采用等比計量方式，其重復測量的變異度較低，因此，是目前廣泛認可的視力檢查的金標準，也是現階段以注冊申請為目的的人用經驗研究中建議使用的視力檢查工具。
由于眼底鏡下可見的眼底范圍受醫(yī)生檢查水平、瞳孔狀態(tài)的影響較大，且存在難以精準計數等問題，一般不將眼底鏡檢查所見的眼底表現結果作為支持注冊申請的關鍵有效性證據，可作為初步發(fā)現獲益人群特征的依據。隨著新的診療技術和符合中藥特點的評價方法的快速發(fā)展和臨床應用，研究者可結合研究目的選擇恰當的評估工具，鼓勵合理采用光學相干斷層掃描血管成像（OCTA）等。
3.重視數據質量
人用經驗用于支持注冊申請證據時，數據質量可靠尤為重要。規(guī)范采集視力和眼底信息、保證檢查結果準確、可評價、可溯源是研究數據可評價性的重要前提。對于視力檢查，檢查者應當經過規(guī)范培訓，保證不同檢查者間檢查結果的一致性。視標的可見程度取決于其大小、照明和對比度，因此應當記錄并固定檢查環(huán)境、記錄檢查距離等，視力檢查的光照亮度應當在85-300cd/m2，一般設于170cd/m2（1984年ICO標準）；應當將視標與背景的對比度調到最大，注意視力表使用久后白色的背景會發(fā)黃，從而降低對比度。應當事先規(guī)定眼底檢查的瞳孔狀態(tài)。對于光學相干斷層掃描（OCT）和OCTA，應當明確掃描部位、方式、分析程序等，鼓勵各研究中心選用同一品牌的設備，以降低測量的誤差。對于眼底彩色照片，應當統(tǒng)一拍攝角度、掃描范圍等，以保證圖像質量的可比性。對于眼底熒光血管造影檢查（FFA），應當明確采集時間和圖像范圍，并特別關注治療前后圖像的可比性。
人用經驗研發(fā)轉化的具體研發(fā)策略和路徑可參照《基于人用經驗的中藥復方制劑新藥臨床研發(fā)指導原則（試行）》。人用經驗能在臨床定位、適用人群篩選、療程探索、劑量探索等方面提供研究、支持證據的，可不開展II期臨床試驗。已有人用經驗中藥的臨床研發(fā)，在處方、工藝固定的基礎上，可通過設計良好的臨床研究，將高質量真實世界數據形成的科學充分的真實世界證據作為支持產品上市的依據之一。
（三）臨床試驗
臨床試驗應當基于中醫(yī)藥理論和人用經驗明確的主治相關的疾病分期和分型、治療人群特征、給藥方案、療程、有效性評價指標等進行方案設計，以說明臨床試驗的結果可與中醫(yī)藥理論和人用經驗形成完整的證據鏈，充分體現中藥新藥的臨床價值。
三、常見的研發(fā)方向
糖網中藥新藥研發(fā)應當符合中西醫(yī)并重、多種手段綜合治療的實際?；诂F階段中醫(yī)藥用于糖網的臨床實踐經驗、糖網相關未被滿足的臨床需求以及新藥的特點，中藥新藥研發(fā)可從以下方面考慮，研究者亦可根據臨床實踐，提出新的研究目的。
（一）改善眼底癥狀/體征
黃斑水腫是糖網病變中反映視網膜狀態(tài)的敏感指標，定位于黃斑水腫的治療是研發(fā)的熱門方向。中醫(yī)辨證論治對于后極部存在部分視網膜增厚或硬性滲出但遠離黃斑中心、視網膜增厚或硬性滲出接近黃斑中心但未累及中心凹的治療可能具有臨床優(yōu)勢。
對視力無不利影響的情況下，微血管瘤、視網膜出血、滲出、無灌注區(qū)等的吸收或消散一定程度上反映了視網膜微循環(huán)相關體征的改善，具有臨床價值。
此外，中藥治療可與玻璃體切割手術等治療聯合使用，有可能改善圍手術期的各種眼底表現。
（二）改善視功能
糖網的最終結局是影響視功能，甚至致盲，因此視功能的改善或穩(wěn)定是治療糖網的最終目標。視功能包括視力、視野、對比敏感度等，其中以視力最為重要。由于實際生活的環(huán)境比視力測量的環(huán)境更為復雜，因此視力測量結果并不能完全預測日常生活活動的情況。對于視力基本正常者，可根據研究人群特點和疾病階段，以患者為中心，確定可以反映改善患者獲益的視功能指標。
（三）控制疾病進展
糖網作為進行性疾病，控制疾病進展是治療的重要目標之一，可以研究糖網嚴重程度分級的變化。此外，中藥聯合激光光凝治療、血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑（抗VEGF藥物）和糖皮質激素等玻璃體腔內注射治療，在控制或延緩新生血管的形成與發(fā)展方面具有潛在的研究價值。
（四）發(fā)揮未病先防作用
由于視網膜比全身其他組織有更高的新陳代謝率，對缺氧、缺血更加敏感，早期應用中藥有利于發(fā)揮中醫(yī)藥“治未病”的作用優(yōu)勢，尤其是糖尿病黃斑水腫的預防。
研究表明，糖尿病患者一般5-10年可出現糖網，因此，預防糖網的研究周期往往較長，研究設計恰當定義觀察期甚為重要，采用真實世界研究是可考慮采用的研究方法之一。
四、臨床研究設計需重點關注的問題
（一）研究眼的選擇
原則上每個研究對象只能選擇單眼入組，只有研究眼的結果方用于有效性評價。通常單個研究眼的選擇原則為：如果兩眼視力相同，則事先規(guī)定選擇固定的單一眼別入組；如果兩眼視力不同，則選擇視力差的一只眼入組。
（二）給藥方案
結合處方功效及在臨床實踐中的作用特點，采用合理的給藥方案，包括單藥治療或聯合用藥。
應當基于中醫(yī)臨床實踐，根據處方特點、研發(fā)方向、疾病分期、病情變化的一般規(guī)律等合理設計療程，并且應當有非臨床安全性研究數據支持。在保證研究對象臨床獲益和安全性風險可控的前提下，建議中藥用于改善非增殖性糖尿病視網膜病變眼底癥狀/體征的臨床研究的療程至少為3個月，其他研發(fā)方向一般應當為6個月或更長周期。
（三）對照選擇和偏倚控制
對于干預性研究，如隨機對照試驗，在符合倫理的情況下，可以采用安慰劑對照。
對于偏倚的控制，基線達到較理想的均衡和研究實施的質量都是非常重要和有效的。
糖網的表現與血糖變化等密切相關。研究證實，嚴格的血糖控制可延緩1型糖尿病和2型糖尿病患者的糖網病變進展。因此，應當事先明確研究對象入組時的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平（如不超過10%），重視HbA1c的監(jiān)測以及對有效性結果的影響等。此外，需要慎重考慮其他可能導致療效估計偏倚的因素，包括但不限于：入選人群的選擇、生活方式的干預、降糖藥物的使用、治療方案、合并其他疾?。ㄈ绺咧Y、高血壓、糖尿病腎病等）的基礎治療和合并用藥，以及終點指標測量的質量控制等。此外，相關研究資料應當盡可能完整，例如，眼科檢查留存相關電子資料和紙質報告，紙質報告應當記錄基本的人口學指標、檢查日期和檢查人員簽名等。
（四）有效性評價
有效性評價時必須基于以患者為中心的研發(fā)理念，充分考慮中藥的作用特點和規(guī)律，根據中醫(yī)臨床實踐挖掘并合理確定有效性評價方法和標準，包括主要和次要療效指標、來源于臨床實踐的其他能夠充分體現患者臨床獲益的方法和標準等。應當對數據進行科學、充分的分析，并對分析結果做出合理解釋。對于眼科檢查的圖像，建議采用獨立第三方進行評價，在盲法狀態(tài)下至少2人對同一圖像進行獨立評價。需要特別注意的是，視功能與眼底變化密切相關，因此二者結果較好的一致性是評價產品有效性的基礎。
1.對眼底癥狀/體征的評價
對于黃斑水腫，以OCT和OCTA為主，定量測量黃斑區(qū)視網膜厚度、水腫面積、無血管區(qū)面積、血管密度、黃斑拱環(huán)等。比較擬定觀察時間點較基線變化值，或經治療后達到黃斑水腫臨床治愈的比例等。
對于視網膜微血管瘤、點狀出血等，應當以眼底彩色照片等定量測量分析為主，并體現臨床價值。由于現階段尚無公認的微血管瘤、點狀出血數量的分級賦分評價工具，不建議采用未獲公認的工具進行評價，可分析比較微血管瘤、點狀出血數量的變化情況等。
對于視網膜內微血管異常、無灌注區(qū)、新生血管等眼底表現，應當合理選用眼底彩色照片、OCTA、FFA等檢查方法，以定量測量（如數量、病變面積）為基礎，采用適宜的統(tǒng)計方法進行定量分析。FFA檢查為有創(chuàng)檢查，研究對象的依從性較差，臨床研究期間可視疾病變化情況，如出現視力明顯下降時，可增加一次檢查等，但需事先進行設計。
對于與玻璃體切割手術等治療聯合使用、改善圍手術期各種癥狀的，可采用癥狀嚴重程度的評價量表，如視覺模擬量表(VAS)等，比較擬定時間點較基線癥狀改善的等級或分值。若有專門且公認的評價方法，宜優(yōu)先選用。
對眼底癥狀/體征改善的評價，應當將視力常規(guī)納入次要療效指標，以評估對視力是否有不利影響。
2.對中醫(yī)證候的評價
鼓勵開展中醫(yī)證候診斷標準和療效評價標準的相關研究，但需注意二者的區(qū)別。在目前尚缺乏公認的證候評價方法的情況下，可評價全身或局部的單項癥狀、體征的變化，建議評價改善或痊愈/消失情況。用中醫(yī)術語表述的癥狀（如視物昏花、目睛干澀等）需事先明確其定義。
3.對視功能的評價
對于糖網和糖尿病黃斑水腫患者視功能的評價以視力改善作為主要終點為宜，通常采用ETDRS視力表測量最佳矯正視力。主要終點指標可采用擬定時間點視力較基線的變化值，或可采用ETDRS視力提高一定字母個數的研究對象比例。對于糖網早期最佳矯正視力基本正常的目標人群，有效性評價尚無公認的方法，更看重影響患者日常生活的視功能改善，可采用功能性視力（FVA）、視野、對比敏感度等方法進行評價。
視覺功能評價量表和生存質量量表也可作為次要療效指標，如視功能相關生命質量量表（NEI-VFQ-25），低視力視功能評估量表（LVVFQ-48）等。在使用量表工具時，需注意量表的信度、效度（如適用）、適用性和實施的可行性。
4.對疾病進展的評價
對于糖網進展可采用ETDRS制定的糖尿病視網膜病變嚴重程度評分（DRSS）作為主要療效指標，根據研究目的，至少涵蓋ETDRS 7視野范圍的眼底照片進行半定量讀片，比較進展到不同階段的人群比例。DRSS中文版可參見《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）》。
此外，玻璃體注射用藥的次數和用量的減少，激光治療次數、范圍的減少，手術后玻璃體再積血發(fā)生率的降低等，也有助于充分評價臨床獲益情況。
5. 對未病先防作用的評價
糖網、糖尿病黃斑水腫等發(fā)生情況是評價預防效果的常用指標。黃斑拱環(huán)的血流密度變化等能否作為替代的主要療效指標尚無共識，鼓勵開發(fā)新的評價指標和方法。
（五）其他建議關注的問題
疾病的診斷應當參照公認的糖網相關診斷標準。
考慮到視力下降對患者的影響較大，研究用藥物的療效不足會導致患者疾病進展迅速，如兩次訪視時最佳矯正視力下降超過5個字母、新發(fā)生的眼底出血等危急情況，極易造成不可逆的視力嚴重損傷，因此應當通過良好的設計確保研究對象的權益和安全。
