醫(yī)藥網(wǎng)11月11日訊 雖然新的分類辦法尚未落地，但業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，新藥品分類很有可能進(jìn)一步靠近國際慣例，逐漸向創(chuàng)新藥、仿制藥、改良型新藥三分法靠近
2015年11月4日，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過決議，授權(quán)國務(wù)院組織開展化學(xué)藥品注冊分類改革。本來，藥品注冊分類的調(diào)整應(yīng)該在《藥品管理法》修訂之后。不過，簡政放權(quán)改革時間緊迫，現(xiàn)有藥品注冊分類也與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)實脫節(jié)嚴(yán)重。
8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》，即把藥品注冊分類改革列為十二大改革任務(wù)之首項。在修法之前，國家藥監(jiān)局希望通過全國人大授權(quán)后，先期推進(jìn)部分改革措施?！八幤穼徳u審批機(jī)制改革從1998年至今改到第四次，每一次改革都是從新藥注冊分類開始。”科文頓·柏靈律師事務(wù)所資深顧問馮毅指出。一部分業(yè)內(nèi)人士看到了化學(xué)藥品注冊改革方案討論稿。這份討論稿顯示，未來中國新的化學(xué)藥品注冊分類可能分為5類。新的分類將對現(xiàn)行2007年版的化學(xué)藥品注冊分類進(jìn)行一次重新洗牌。
與仿制藥劃清界限
中國以仿制藥大國著稱，但實際新藥報批數(shù)量不少。2014 年國家食藥監(jiān)總局藥品審評中心（CDE） 共承辦化藥新申請受理號7807個，其中仿制藥申報量2117個，新藥申報量有2321個，進(jìn)口申報量573個，其他申報量2800個左右。
這一局面已持續(xù)多年。20世紀(jì)80年代時，為解決當(dāng)時缺醫(yī)少藥的現(xiàn)實困擾，法規(guī)將“創(chuàng)制和仿制”的藥品均稱為“新藥”，以鼓勵企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)國外已上市、國內(nèi)尚無藥可用的品種。
1999年起實施的《新藥審批辦法》，將新藥種類細(xì)分為5大類21小類，分類標(biāo)準(zhǔn)包括化學(xué)工藝、劑型、藥品上市背景等各種信息。標(biāo)準(zhǔn)過于寬松帶來的直接后果就是“改劑藥”泛濫。就技術(shù)而言，藥品劑型改造不復(fù)雜，門檻低，且能獲得新藥身份。而新藥身份之所以吃香，蓋因其背后牽扯到藥品定價、稅收、科研經(jīng)費等種種利益。
2005年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)藥品申請數(shù)量1.1萬件，其中仿制藥8000多件；新藥和改劑藥合計2300多件，兩者在法律上都算“新藥”。其中，改劑藥更多，達(dá)1198件。
2007年的藥品審評審批改革中，力圖壓縮改劑藥的申請，將改劑藥按“新藥程序管理”，但“不按新藥程序辦證”。2008年，監(jiān)管部門藥品注冊統(tǒng)計顯示，按此法依然有1190件。改革成效數(shù)年以后才初顯出來。
一直以來，中國醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力偏低，主要以科研院所的一些研究成果產(chǎn)業(yè)化。新藥的粗放發(fā)展在抗生素和中成藥上體現(xiàn)尤為明顯。
上世紀(jì)90年代中后期，“以藥養(yǎng)醫(yī)”濫觴，抗生素被大量使用，其利潤較高?？股仄奉惡荛L一段時間在新藥申報中占據(jù)榜首。直到2014年，公立醫(yī)院中的抗生素占比依然高達(dá)20.66%，是銷售額最大的品類。
此外，因為中成藥的門檻相對較低，一些企業(yè)從民間中醫(yī)那里拿來“老方子”，加以產(chǎn)業(yè)化，也以新藥名義推入市場。
2007年藥品注冊分類進(jìn)行了一輪調(diào)整，并沿用至今。藥品按6類14小類注冊。包括：
“未在國內(nèi)外上市銷售的藥品”；
“改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑”；
“已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品”；
“改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑”；
“改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑”；
“已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑”。
以上1類至5類藥品被認(rèn)定為新藥，第6類為仿制藥。自2011年起，中國新藥申報量終于超過仿制藥。2014年新藥審批申請達(dá)到了五年來的最高點，較2013年同期增幅高達(dá) 46%。
如今，新藥領(lǐng)域的問題是大量企業(yè)爭搶所謂“3.1類新藥”。研發(fā)領(lǐng)域的行業(yè)人士戲稱之為“小三”。所謂“3.1類新藥”就是已在國外上市銷售但未在國內(nèi)銷售的制劑及其原料藥，以及一部分符合上述條件的“改劑藥”。
2014年新藥申報量為2321個，“3.1類新藥”的數(shù)量就達(dá)到1619種。
除了少部分外企在國內(nèi)工廠分包裝的藥品，業(yè)內(nèi)人士指出，“3.1類新藥”更多是國內(nèi)企業(yè)爭搶首仿。而且，由于專利懸崖臨近，一大批專利藥將在近年集中失去專利保護(hù)，業(yè)界普遍視為仿制藥的機(jī)遇。
由于中國新藥的范疇過于寬泛，尤其是將新藥和仿制藥裹挾在一塊，企業(yè)重復(fù)申報，而且藥監(jiān)部門無力把好關(guān)，新藥數(shù)量攀升也就不足為奇。
“全球新”爭議
在藥品監(jiān)管全球化漸成趨勢的背景下，2007年版藥品注冊分類辦法與歐美日等制藥強(qiáng)國通行的分類方法相比，越來越落后于現(xiàn)實。比如，美國藥品申請主要為三類：新藥，即未在美國上市的藥品；仿制藥；改良型新藥，即在已批準(zhǔn)藥物基礎(chǔ)上的改進(jìn)。
在新一輪藥品審評審批改革中，2015年7月30日公布的文件也指出，“嚴(yán)格控制改變劑型，改變酸根、堿基，以及改變給藥途徑注冊申請的審評審批”；“對上述注冊申請，申請人需證明其技術(shù)創(chuàng)新性且安全性和有效性，以及與原劑型比較具有明顯優(yōu)勢。凡無法證明具備上述優(yōu)勢的，不予批準(zhǔn)”。
業(yè)內(nèi)流傳的藥品注冊分類討論稿顯示，中國新的化學(xué)藥注冊分類將分為5類：“創(chuàng)新藥”；“改良型新藥”；“仿國外已上市國內(nèi)未上市藥品”；“仿國內(nèi)已上市藥品”；“國外已上市產(chǎn)品申請在國內(nèi)上市的藥品”，適用于進(jìn)口申請。
雖然新的分類辦法尚未落地，但業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，新的藥品分類很有可能進(jìn)一步靠近國際慣例，向創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥三分法靠近。
但這也引發(fā)了新的爭議，按照《改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》的要求，新藥被界定為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”。而在藥品注冊分類討論稿中，創(chuàng)新藥被界定為“含有未在中國境內(nèi)外上市銷售的結(jié)構(gòu)明確的具有生理或藥理作用的化合物”，業(yè)界稱之為“全球新”。
藥監(jiān)部門有意提高中國新藥的含金量其意可嘉，但過高要求的“全球新”則可能脫離了中國的實際情況。
雖然中國醫(yī)藥市場體量巨大，但人均消費有限，市場并不成熟，且藥品評審速度明顯慢于歐美，一般來說國外藥企不會將中國市場作為首選上市國，甚至一些國內(nèi)企業(yè)一旦研發(fā)出具備國際競爭力的產(chǎn)品，也會先到歐美市場上市。在這一市場環(huán)境下，“全球新”可能淪為“空中樓閣”。
另一種聲音認(rèn)為，正是因為外企目前不愿意在中國首發(fā)上市，“全球新”更多會是國內(nèi)企業(yè)來爭取，一定程度上也可以保護(hù)暫時無法與跨國藥企競爭的國內(nèi)企業(yè)。
一部分外資藥企則擔(dān)心，在“全球新”概念下，外企在國內(nèi)分裝的專利藥品可能變身為“仿國外已上市國內(nèi)未上市藥品”的仿制藥，既不再被視為新藥，也享受不到仿制藥的便利。
一位曾在藥品審評中心工作過的業(yè)內(nèi)人士解釋，仿制藥的審評程序和流程會比新藥略為簡單，上市會比新藥更快。但如果一種藥品未在中國上市，藥品審評人員對其資料了解有限，一般還是會按照新藥的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評審。隨著中國藥企走向海外市場的越來越多，一些業(yè)內(nèi)人士也指出，未來中國企業(yè)在海外率先推出具有國際競爭力產(chǎn)品，再回到國內(nèi)時，也會遭遇上述尷尬。
從me-too藥物到創(chuàng)新藥物
事實上，“全球新”并非今天才有的概念，在2007年版藥品分類辦法中，“1.1類新藥”即需要滿足兩個條件：一是未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；二是通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑。2008年到2015年，中國有260種1.1類新藥進(jìn)入評審流程，其中有11種成功上市，11種正在申請上市，140種正在進(jìn)行臨床試驗，另有98種正在申請臨床試驗。
抗癌藥品埃克替尼就是其中的典型代表。它從研發(fā)到2011年上市，前后經(jīng)歷了十年左右的時間。截至2015年中，它才進(jìn)入北京大部分醫(yī)院，僅在浙江、青島等部分省、市進(jìn)入醫(yī)保目錄。
在北京市場，?？颂婺岬膬r格要比同類進(jìn)口藥品便宜三分之一，療效基本相當(dāng)，銷售策略也與競爭企業(yè)基本差不多。2014年?？颂婺岬氖袌鲆?guī)模超過7億元，今年有望突破9億元，全國有1萬多名患者在服用該藥物，患者規(guī)模與主要競爭對手基本持平。
?？颂婺岬某晒?，激發(fā)了中國新藥研發(fā)的融資熱情。丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，1.1類新藥的申報量從2010年的69件增加到2014年的155件。
這一波藥品創(chuàng)新風(fēng)潮主要來自兩方面的推動。一是醫(yī)藥風(fēng)投資本出現(xiàn)，藥物研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈漸漸形成；二是一些原本在國外大型藥企工作的專業(yè)人士紛紛回國創(chuàng)業(yè)。另外，國外藥企在中國建立研發(fā)中心。他們把國際成熟的藥物研發(fā)商業(yè)操作模式引入中國，甚至直接帶回了一些前期研發(fā)成果。
但也需要看到，中國的1.1類新藥大多數(shù)屬于me-too藥物，其研究要點是找到與突破性藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、但不受專利保護(hù)的相似新化合物。最好新化合物在藥物活性或藥代動力學(xué)方面比原研藥表現(xiàn)更佳。一旦研發(fā)成功，me-too藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)也同樣可申請專利保護(hù)。藥渡經(jīng)緯董事長李靖指出，“最近15年，中國新藥探索實際上是me-too藥物到創(chuàng)新藥物的15年?！?br/>
一位曾經(jīng)參與多個me-too藥物研發(fā)的人士指出，因為一些成功企業(yè)的示范和資本介入，me-too藥物研發(fā)在中國開始成為“一種成熟的簡單技術(shù)”。借鑒原型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，研發(fā)者“通過藥物化學(xué)的手段修飾已有的結(jié)構(gòu)而獲得專利”。
me-too新藥研發(fā)成本較低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于突破性新藥動輒十幾億美元的研發(fā)成本。這似乎適合剛剛起步的中國新藥研發(fā)企業(yè)和投資者。
當(dāng)然，me-too藥物在中國的成長，跟中國的市場環(huán)境有關(guān)系。日本、韓國就沒有類似中國的me-too藥物。由于國外企業(yè)研發(fā)的突破性新藥在中國上市較晚，部分甚至要晚十年左右的時間，給中國企業(yè)研發(fā)留下了一定的空間。突破性新藥在日本、韓國和歐美市場幾乎同步上市，擠壓了兩國國內(nèi)企業(yè)研發(fā)me-too新藥的空間。一旦中國藥監(jiān)部門加快審批，me-too藥物的短板將會非常明顯：療效上要跟歐美專利藥比拼，價格上要跟仿制藥競爭。如果這類新藥不能在市場上迅速站穩(wěn)腳跟，前景也不會太樂觀，埃克替尼的成功并不容易復(fù)制。即使是中國新藥典范的?？颂婺?，其面臨的市場競爭正在日趨激烈。埃克替尼研發(fā)耗時十年才得以上市，上市之初無法順利進(jìn)入醫(yī)院，只能經(jīng)由藥店銷售，市場準(zhǔn)入耗時太長。
它的兩大主要競爭產(chǎn)品在中國的專利保護(hù)期將會在2016年上半年到期，國內(nèi)多家企業(yè)目前已經(jīng)在申請仿制藥。
何需四道門檻
中國醫(yī)藥市場有多達(dá)5000家企業(yè)，產(chǎn)能已然過剩，且在很長一段時間，這一格局難以發(fā)生根本性變化。更重要的是，新藥身份在中國市場并不單純是藥品分類那么簡單。綠葉制藥注冊總監(jiān)由春娜指出，中國的醫(yī)藥企業(yè)對于藥品分類可能過度焦慮。她解釋說，藥品分類關(guān)系到審評的速度、審評費額度、上市招標(biāo)定價、醫(yī)保目錄、國家重大專項支持、科研經(jīng)費申請、企業(yè)的免稅優(yōu)惠等。國家發(fā)改委在藥品定價上放手之后，省級招標(biāo)成為藥品價格形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。僅以藥品招標(biāo)而言，一般會分兩到三個質(zhì)量層次。不同質(zhì)量層次被認(rèn)定為質(zhì)量存在差別，招標(biāo)最終定價自然也會不一樣，而證明藥品的質(zhì)量層次往往需要市場知名度、技術(shù)指標(biāo)、產(chǎn)品認(rèn)證等。新藥身份作為一個重要的參考指標(biāo)，企業(yè)無法不予看重。
因此，一些業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心，如果新的藥品注冊分類辦法執(zhí)行，為了爭搶新藥身份，國內(nèi)藥企會去轉(zhuǎn)攻“創(chuàng)新藥”和“改良型新藥”，甚至出現(xiàn)類似“3.1類新藥”堵車的情況。由于國內(nèi)me-too新藥研發(fā)的產(chǎn)業(yè)鏈初步形成，市場上的成功品種也指引出了方向，資本市場的關(guān)注也相當(dāng)高，這種可能性確實存在。藥品注冊分類只是一個指揮棒，企業(yè)怎么行動暫時不可知。如何避免“按下葫蘆浮起瓢”的尷尬，責(zé)任又回到政府部門。
中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會執(zhí)行總裁卓永清坦言，新藥在中國的上市要經(jīng)歷四道門檻，第一道門檻是“注冊審批”，第二道是“進(jìn)入醫(yī)保目錄”，第三道是“省級藥品招標(biāo)”，第四道門檻則是“醫(yī)院準(zhǔn)入”。一般來說，企業(yè)在一期或者二期臨床試驗階段去申請專利，獲得固定專利保護(hù)期。如果市場準(zhǔn)入時間拖得太長，實際上壓縮了專利期，就是在攤薄企業(yè)的利潤。這勢必會影響到企業(yè)的創(chuàng)新積極性。因為四道門檻存在，即使獲得批準(zhǔn)注冊，一種藥品進(jìn)入中國的醫(yī)院市場被患者使用可能還需要1年-5年的時間，埃克替尼就經(jīng)歷了這樣漫長的等待。卓永清舉例，同樣情況下，中國香港地區(qū)僅需要2個-3個月，同為發(fā)展中國家的泰國也只有6個-9個月。
四道門檻基本上是一視同仁，不僅僅是針對外企產(chǎn)品，同樣也困擾本土新興創(chuàng)新企業(yè)。其實，監(jiān)管部門本來只需按照每個產(chǎn)品的特性提出審評技術(shù)要求，而不需要背負(fù)其他壓力。新一輪藥品審評審批改革正在推進(jìn)，中國藥品審評審批勢必會提速。至于醫(yī)保目錄遴選、藥品招標(biāo)、醫(yī)院準(zhǔn)入，則是更深層面的問題了。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
