醫(yī)藥網(wǎng)12月15日訊 目前藥品申報(bào)的現(xiàn)狀，已不僅是仿制藥低水平重復(fù)，新藥高水平重復(fù)現(xiàn)象也已呈現(xiàn)交錯(cuò)態(tài)勢(shì)。
“高水平重復(fù)”，當(dāng)筆者第一時(shí)間聽到這個(gè)詞語(yǔ)，一度懷疑是否口誤?？勺屑?xì)一想，目前的審評(píng)積壓確實(shí)并非僅存在于部分“低水平”的仿制藥和3.1類藥方面。隨著國(guó)家新藥創(chuàng)制政策的逐步落地和社會(huì)、企業(yè)對(duì)新藥研發(fā)的日益重視，部分領(lǐng)域的研究和新藥申報(bào)也出現(xiàn)了扎堆情況。
傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，創(chuàng)新藥研發(fā)難度大，企業(yè)開發(fā)積極性低，國(guó)家對(duì)這類高水平藥物研發(fā)應(yīng)該鼓勵(lì)。然而，盡管近年來(lái)創(chuàng)新藥研發(fā)從數(shù)量上看已經(jīng)大幅提升，但具有較高水平的創(chuàng)新藥卻非常有限，且分布嚴(yán)重不均，新藥集中于幾個(gè)類別。包括新分子化藥領(lǐng)域類的替尼類、DPP-4抑制劑、抗感染類以及生物類似物的一些品種，目前已經(jīng)有十余個(gè)乃至數(shù)十個(gè)類似新藥正在開展臨床研究。
此外，其中不少新藥針對(duì)的患者群分布較窄，即便這些品種未來(lái)都能獲批，其市場(chǎng)前景未必優(yōu)于部分三類藥乃至仿制藥。廠家往往看到創(chuàng)新藥在包括定價(jià)、招標(biāo)等政策上都較仿制藥有一定優(yōu)勢(shì)，但創(chuàng)新藥的研發(fā)投入同樣遠(yuǎn)高于仿制藥，加之市場(chǎng)準(zhǔn)入方面創(chuàng)新藥相較于仿制藥存在更多和更高門檻，因此創(chuàng)新藥的獲批并非一定就能帶來(lái)豐厚的市場(chǎng)回報(bào)。
不久前有報(bào)道稱，數(shù)據(jù)證明近幾年在中國(guó)上市的創(chuàng)新藥絕大部分銷售額甚至不足1億元。更不用說，扎堆的同質(zhì)化“高水平新藥”將大量占據(jù)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)本就不豐的研發(fā)資金，還將對(duì)社會(huì)、對(duì)國(guó)家造成巨大的研發(fā)浪費(fèi)。
1、蛋白激酶抑制劑類小分子抗腫瘤靶向藥（“替尼爆炸”）：熱門中的熱門
腫瘤治療無(wú)疑是醫(yī)學(xué)界研究的重中之重，因此毫無(wú)意外抗腫瘤用藥必然是新藥研發(fā)的“皇冠”。在精準(zhǔn)醫(yī)療的大背景下，以靶向治療和免疫治療為代表的新型抗腫瘤藥物研究非?；钴S，涉及的靶點(diǎn)層出不窮。其中，蛋白激酶抑制劑類小分子抗腫瘤靶向藥物（TKI）研究最為成熟。
在全球市場(chǎng)上，以伊馬替尼、厄洛替尼等為代表的十余個(gè)TKI類藥物年銷售額已經(jīng)超過或接近10億美元，成為或即將成為重磅炸彈級(jí)別品種。
在國(guó)內(nèi)，目前獲批的TKI類藥物共11個(gè)，包括伊馬替尼、尼洛替尼、吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、達(dá)沙替尼、阿昔替尼、克唑替尼9個(gè)跨國(guó)企業(yè)的品種，以及國(guó)內(nèi)自主研發(fā)上市的?？颂婺岷桶⑴撂婺?。
根據(jù)藥學(xué)會(huì)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，2014年TKI類藥物在樣本醫(yī)院的銷售額已增至16.79億元，增速達(dá)到17.17%，明顯超過傳統(tǒng)抗腫瘤用藥。隨著新產(chǎn)品的陸續(xù)獲批上市以及支付能力的提高，TKI類藥物無(wú)疑將擁有更多機(jī)會(huì)。
在中國(guó)，考慮到研發(fā)投入和技術(shù)水平的差距，許多國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)對(duì)抗腫瘤創(chuàng)新藥都不約而同地選擇了蛋白激酶抑制劑。由于這類藥物普遍被命名為“某某替尼”，業(yè)內(nèi)將此現(xiàn)象稱為“替尼爆炸”。
趨勢(shì)點(diǎn)睛
根據(jù)最新的CDE數(shù)據(jù)，目前CFDA受理的1.1類替尼類的受理號(hào)就達(dá)到136條。按照每個(gè)新藥1個(gè)原料藥申報(bào)+2個(gè)劑型規(guī)格申報(bào)來(lái)計(jì)算，目前僅國(guó)家局受理的原創(chuàng)替尼藥物就接近50個(gè)。
而根據(jù)各大制藥企業(yè)年報(bào)等披露數(shù)據(jù)，這些企業(yè)還儲(chǔ)備了大量正在臨床前研究的替尼類藥物，考慮到替尼類藥物較為成熟，新藥上市的機(jī)會(huì)相對(duì)較大，因此未來(lái)有可能僅是自主研發(fā)上市的TKI類藥物就將超過50個(gè)。還有大量伊馬替尼、吉非替尼等仿制藥，競(jìng)爭(zhēng)將非常激烈。
以伊馬替尼為例。該藥主要針對(duì)慢粒（其實(shí)還可用于胃間質(zhì)瘤等幾種惡性腫瘤的特定患者），國(guó)內(nèi)目標(biāo)人群僅有數(shù)萬(wàn)人?？紤]到購(gòu)買力的水平，可能只有數(shù)千人能使用格列衛(wèi)，但這也給格列衛(wèi)帶來(lái)了近10億元的年銷售額。生產(chǎn)廠家的增多無(wú)疑將大幅降低治療費(fèi)用、增加患者群，但即便全部患者都能接受伊馬替尼治療，平均每個(gè)仿制藥掌握的患者數(shù)也僅有數(shù)百人。
更需要指出的是，國(guó)外針對(duì)伊馬替尼耐藥開發(fā)了達(dá)沙替尼和尼洛替尼等品種，目前國(guó)內(nèi)也有多個(gè)針對(duì)伊馬替尼耐藥的在研TKI類新藥?？紤]到伊馬替尼耐藥本來(lái)就不是一個(gè)大樣本量事件，這類藥物的市場(chǎng)更難言樂觀。
也許有人又會(huì)問，為何國(guó)外依然有大量的在研TKI類藥物，他們不是重復(fù)開發(fā)嗎？實(shí)際上，TKI類藥物是一大類藥物的合稱。一些業(yè)內(nèi)人士誤以為蛋白激酶抑制劑也就是替尼類藥物，與地平類、沙坦類相似。
其實(shí)，目前發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶就達(dá)數(shù)百種，已經(jīng)有一些研究基礎(chǔ)的就達(dá)數(shù)十個(gè)，國(guó)內(nèi)的研究重點(diǎn)是局限在目前已經(jīng)較為成熟且上市品種不少的Bcr-Abl、VEGF、HER2和EGF等方向，而在西方則包括有多個(gè)已上市或處于后期研究階段品種的FGF、c-Met、ALK、CDK4/6、Aurora、PARP、Bcl-2、PI3K、B-Raf。
因此，就替尼類藥物而言，重復(fù)申報(bào)主要涉及那些成熟靶點(diǎn)的藥物，這些藥物除非在臨床上相比于更早上市的同類藥物有足夠明顯的優(yōu)勢(shì)，否則必然不會(huì)被市場(chǎng)認(rèn)可。這也提示，國(guó)內(nèi)企業(yè)可以嘗試尋找那些非熱門靶點(diǎn)替尼類藥物的新藥研發(fā)機(jī)會(huì)。
2、DPP-4抑制劑和GLP-1激動(dòng)劑：缺乏差異化
根據(jù)IMS的數(shù)據(jù)，目前糖尿病藥物市場(chǎng)已經(jīng)成為僅次于抗腫瘤用藥的第二大治療領(lǐng)域。2014年，全球糖尿病用藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到636億美元，同比大幅增長(zhǎng)18.0%。
市場(chǎng)高速發(fā)展的因素首先是肥胖癥等的增加，將使得全球2型糖尿病患者數(shù)量大幅增長(zhǎng)。另一方面，新型的糖尿病治療用藥陸續(xù)成為主流用藥，帶來(lái)更好療效同時(shí)也推高了治療費(fèi)用。2014年全球最暢銷的糖尿病用藥中包括捷諾維（Januvia）、諾和力（Victoza）和捷諾達(dá)（Janumet）都屬于以上情況。
從在研藥物類型來(lái)看，新型糖尿病治療藥物在研品種最多的為GLP-1激動(dòng)劑和DPP-4抑制劑，目前處于臨床研究階段的兩類藥物占糖尿病在研藥物的35%。
DPP-4和GLP-1作用機(jī)理比較接近，都是針對(duì)胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）靶點(diǎn)。不過，GLP-1激動(dòng)劑通過注射直接提升體內(nèi)GLP-1濃度，而DPP-4抑制劑則通過口服阻礙DPP-4酶減少其對(duì)GLP-1的分解。
目前全球獲批的GLP-1激動(dòng)劑包括艾塞那肽、利拉魯肽、阿必魯肽和dulaglutide；DPP-4抑制劑則獲批更多，不包括復(fù)方制劑，獲批的DPP-4新分子實(shí)體達(dá)7種。在西方國(guó)家，GLP-1類藥物已成為糖尿病用藥市場(chǎng)高速增長(zhǎng)的主要助推器。
不過在中國(guó)，盡管這兩類新藥增長(zhǎng)同樣迅速，但目前市場(chǎng)規(guī)模還較為有限，在糖尿病用藥市場(chǎng)所占份額僅3%，預(yù)計(jì)未來(lái)較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，兩類藥物在中國(guó)還會(huì)保持較快的增長(zhǎng)速度，但不太容易撼動(dòng)目前新型胰島素、阿卡波糖和二甲雙胍的一線用藥地位。
趨勢(shì)點(diǎn)睛
相對(duì)而言，DPP-4類藥物從開發(fā)難度和患者依從性方面，都在一定程度上優(yōu)于多肽類注射給藥的GLP-1激動(dòng)劑，因此DPP-4類藥物研發(fā)非?；钴S。
湯森路透數(shù)據(jù)顯示，目前全球有120余個(gè)已獲批或在研的DPP-4抑制劑。其中，中國(guó)是僅次于美日最為關(guān)注DPP-4類藥物研究的國(guó)家，在研藥物超過20種，不過除了恒瑞的瑞格列汀目前已完成臨床研究，其余藥物普遍還處于早期研究階段。從已上市和在研的DPP4類藥物來(lái)看，多數(shù)品種并無(wú)明顯差異，不少品種存在同質(zhì)化問題。
DPP-4抑制劑的安全性問題備受關(guān)注，包括過敏、腎功能影響、心血管安全性乃至胰腺問題都被質(zhì)疑，這些問題會(huì)困擾該類藥品的推廣。沙格列汀等藥物已被要求或建議增加了一系列安全性研究，雖然大部分研究支持試驗(yàn)藥物的安全性，但新上市的DPP-4類藥物與試驗(yàn)藥物并不相同，要獲得臨床認(rèn)同依然需要在安全性研究上投入巨大。
與此同時(shí)，以SGLT-2類藥物為代表的新一代降糖藥陸續(xù)上市，也將擠占本就不太大的此類市場(chǎng)。
3、抗感染藥物：限抗令的背后
2015年最成功的藥物無(wú)疑是抗感染藥物索非布韋及其復(fù)方制劑。回顧近十余年的全球新藥研發(fā)，我們發(fā)現(xiàn)21世紀(jì)的前10年，全球獲批的抗感染藥物僅10余個(gè)，業(yè)內(nèi)一度認(rèn)為除了艾滋病，其他感染疾病在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)不是重要問題。不過，近3年抗感染新藥的批準(zhǔn)速度大幅加快，每年獲批的抗感染用藥數(shù)量都超過了10種。2015年，美國(guó)出臺(tái)“抗超級(jí)細(xì)菌”計(jì)劃，在未來(lái)五年將大力加強(qiáng)針對(duì)耐藥病原菌藥物的研發(fā)，業(yè)內(nèi)有人認(rèn)為“抗感染藥物”新的春天到來(lái)了。
根據(jù)湯森路透的數(shù)據(jù)，全球目前正在臨床研究的抗感染用藥總數(shù)近700種，從數(shù)量上看僅次于抗腫瘤用藥。從市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，抗感染用藥的市場(chǎng)規(guī)模僅次于抗腫瘤和糖尿病用藥，位居第三位。
國(guó)內(nèi)市場(chǎng)盡管受到限抗令的影響，但從樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)看，抗感染用藥市場(chǎng)規(guī)模依然位居首位。尤其是2014年，抗感染用藥出現(xiàn)了較快增長(zhǎng)，一掃多年的頹勢(shì)。其中，頭孢類、抗真菌類和抗肝炎病毒類有較快速度的增長(zhǎng)，這一方面主要來(lái)源于新一代肝病和真菌感染治療藥物上市帶來(lái)的市場(chǎng)增量，另一部分則是限抗多年市場(chǎng)的恢復(fù)性增長(zhǎng)反應(yīng)。
趨勢(shì)點(diǎn)睛
目前國(guó)內(nèi)抗感染用藥的使用尤其是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍需進(jìn)一步規(guī)范，抗生素耐藥問題依然非常嚴(yán)重，抗感染藥中最主要的抗生素類的限制還會(huì)繼續(xù)加強(qiáng)，故抗感染藥的未來(lái)難言樂觀。
或許因?yàn)橹袊?guó)一直是抗生素大國(guó)，中國(guó)的抗感染藥物研發(fā)依然非?；钴S，在研新藥在數(shù)量上同樣僅次于抗腫瘤用藥。
2011年以來(lái)，國(guó)內(nèi)申報(bào)的抗感染一類原創(chuàng)新藥總數(shù)超過20個(gè)，如安妥沙星、依米他韋、賽拉瑞韋、左奧硝唑酯二鈉、頭孢妥侖、硝唑喹啉、百納培南、MRX-1、左精那沙星、ASC08等，這其中不少品種都屬于研發(fā)熱點(diǎn)領(lǐng)域，已有不少品種獲批或即將獲批。但是，在抗生素管理日益嚴(yán)格的大背景下，這些品種的未來(lái)市場(chǎng)不能輕言樂觀。
4、生物仿制藥：需要降溫
生物仿制藥雖然不屬于原創(chuàng)新藥，但其開發(fā)難度相較于新藥并不簡(jiǎn)單。在中國(guó)，開發(fā)一個(gè)生物仿制藥的時(shí)間和費(fèi)用都不低于新藥。
在全球和中國(guó)市場(chǎng)，以安維汀、美羅華、赫賽汀、愛必妥、來(lái)得時(shí)、恩利、修美樂和類克為代表的生物藥物市場(chǎng)規(guī)模巨大，使得有志于生物仿制藥的制藥企業(yè)都將目光聚焦在這些品種上。
隨著生物仿制藥法規(guī)的逐步完善，生物仿制藥的開發(fā)難度有望降低，政策層面上各國(guó)也希望通過合格的生物仿制藥替換原研藥，并在一定程度上降低高昂的生物藥治療開支。
趨勢(shì)點(diǎn)睛
在中國(guó)，或許依然是企業(yè)太多的問題，一旦出現(xiàn)熱點(diǎn)往往會(huì)一哄而上。根據(jù)CDE的數(shù)據(jù)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的愛必妥的生物類似物重組抗EGFR人鼠嵌合單克隆抗體注射液（西妥昔單抗注射液）有8個(gè)，美羅華的生物類似物有8個(gè)，赫賽汀的生物類似物有10個(gè)，來(lái)得時(shí)和安維汀的類似物不少于10個(gè)；國(guó)內(nèi)申報(bào)的恩利、修美樂及類克的生物類似物則更多，合計(jì)超過40種。此外，還有不少藥企的類似生物仿制藥正在開展臨床前研究，也將陸續(xù)加入生物仿制藥的洪流中。
被仿制品種無(wú)疑市場(chǎng)容量巨大，但其中不少品種實(shí)際目標(biāo)人群并不多，生物仿制藥的上市雖然會(huì)在一定程度上降低患者治療費(fèi)用，但如此多的進(jìn)入者，真的都能分到一杯羹嗎？
還需要指出的是，生物仿制藥不同于化藥仿制藥。由于生物藥品的特殊性，不可能仿制出完全相同的產(chǎn)品，包括產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、培養(yǎng)基、發(fā)酵工藝等的細(xì)微差別，都可能導(dǎo)致生物仿制藥與原研藥千差萬(wàn)別。此外，既然不是同一藥物，仿制藥能否使用原研藥的通用名也爭(zhēng)議頗大。對(duì)于醫(yī)患來(lái)說，用重組抗TNFα全人源單克隆抗體注射液替代阿達(dá)木單抗，或用重組抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體注射液替換利妥昔單抗，絕非想象中簡(jiǎn)單。生物仿制藥如不能順利替換原研藥，則會(huì)嚴(yán)重影響產(chǎn)品后期的市場(chǎng)推廣。
