醫(yī)藥網(wǎng)5月20日訊 造血系統(tǒng)疾病一般可分為紅細胞疾病、白細胞疾病、出血性疾病等，近年來又進一步細分為造血干細胞疾病、紅細胞疾病、粒細胞疾病、淋巴、組織細胞疾病、血小板疾病及凝血因子疾病等。
在治療方法方面，多采用補充治療、免疫治療、化療、造血細胞因子的應用、造血干細胞移植以及現(xiàn)下流行的基因治療和分子靶向治療，也涌現(xiàn)出不少療效和市場雙贏的品種，下面筆者做個較為詳細的匯總。
抗腫瘤藥物
1、美羅華（Rituxan）
2015年全球銷售額：70.45億瑞士法郎（其中14.05億用于免疫抑制）
國內(nèi)行情
美羅華在本世紀初進入國內(nèi)，幾年后銷售進入快增長通道。目前樣本醫(yī)院銷售屬于近六億元級別，在抗腫瘤藥中排名第六位，現(xiàn)有正大天晴及華蘭基因等申請臨床。
美羅華（利妥昔單抗）于1997年獲FDA批準，是全球第一個被批準用于初治、復發(fā)或耐藥CD20+B淋巴細胞非霍奇金淋巴瘤的藥物，也是全球最暢銷的單抗類藥物之一。作為羅氏的重磅炸彈，美羅華占到其腫瘤藥銷售的近三成。隨著全球?qū)＠懤m(xù)到期，年銷售額高達70億瑞士法郎的美羅華市場吸引眾多制藥企業(yè)殺入仿制。
2、瑞復美（Revlimid）
2015年全球銷售額：58.01億美元
國內(nèi)行情
2013年CFDA批準新基的來那度胺膠囊進口，目前有齊魯制藥等多家企業(yè)申請生產(chǎn)。米內(nèi)網(wǎng)國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示，短短兩年來那度胺銷售額達千萬元級別。
瑞復美（來那度胺）是新基的重磅藥，2005年以孤兒藥和優(yōu)先審批資格獲批上市，用于治療多發(fā)性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤等。
自上市以來，其銷售呈快速增長。由于其美國及歐洲專利分別將在2027年、2024年到期，所以有預測到2020年其全球銷售將高達100多億美元。目前新基仍在進行來那度胺在治療慢性淋巴細胞白血病及非霍奇金淋巴瘤等方面的研究。
3、格列衛(wèi)（Gleevec）
2015年全球銷售額：46.58億美元
國內(nèi)行情
2002年格列衛(wèi)進入國內(nèi)市場，2013年4月其中國專利CN1077713到期，同年6月江蘇豪森及正大天晴的伊馬替尼片劑和膠囊獲批。此藥排名抗腫瘤藥第九位，樣本醫(yī)院銷售近四億元級別，原研藥占比九成以上。
格列衛(wèi)（伊馬替尼）是諾華研制的酪氨酸激酶抑制劑，擁有孤兒藥和優(yōu)先審批雙重身份，2001年獲FDA批準，是全球首個上市的分子靶向治療藥，開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時代。臨床用于治療費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病急變期、加速期或干擾素治療失敗后的慢性期患者等。
作為諾華的重磅藥，近幾年來銷售一直保持在40多億美元的水平。由于全球?qū)＠懤m(xù)到期，2015年其全球銷售同比下降2%。
4、達希納（Tasigna）
2015年全球銷售額：16.32億美元
國內(nèi)行情
2009年達希納進入國內(nèi)市場，目前國內(nèi)有江蘇豪森及成都湔江在申請生產(chǎn)；樣本醫(yī)院銷售達近億元級別。
Tasigna（尼洛替尼）是諾華開發(fā)的又一重磅抗癌藥，與伊馬替尼相似，也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑。臨床用于慢性粒細胞白血病的二線治療以及有費城染色體陽性慢性粒性白血病慢性期新診斷的成年患者。它于2007年8月率先在瑞士獲批，同年10月獲FDA批準，是擁有孤兒藥身份的新藥。
由于系列專利到2023年以后才會陸續(xù)到期，因而其銷售還處于持續(xù)上升期。但是，其與百時美施貴寶（BMS）的達沙替尼（Sprycel）同為第二代酪氨酸激酶抑制劑，在二線適應癥治療慢性髓性白血病領(lǐng)域形成競爭，故增長有放緩的跡象。年報顯示，達希納2015年同比僅增長7%，相比前幾年動輒20%以上的增長，未來景象并不那么樂觀。
5、施達賽（Sprycel）
2015年全球銷售額：16.20億美元
國內(nèi)行情
施達賽于2011年進入國內(nèi)銷售，樣本醫(yī)院銷售屬千萬元級別。2013年正大天晴的達沙替尼片獲批，由于與原研藥專利保護的晶型有所不同，故不構(gòu)成侵權(quán)。
Sprycel（達沙替尼）是2006年FDA批準的BMS公司新藥，兼孤兒藥及優(yōu)先審評雙重身份，用于慢性髓性白血病及費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病。
近三年，Sprycel全球銷售均達到重磅藥入門級的10億美元。Sprycel的中美及日本專利將在2020及2021年到期，在歐洲Apotex等公司對其歐洲專利No.1169038提出異議而糾紛未定。
6、萬珂（Velcade）
2015年全球銷售額：27.83億美元
國內(nèi)行情
2005年強生旗下西安楊森獨家代理將萬珂帶入中國，目前樣本醫(yī)院銷售屬近兩億元級別，國內(nèi)有江蘇豪森等數(shù)十家企業(yè)申請生產(chǎn)。
萬珂（硼替佐米）是全球首個以蛋白質(zhì)酶體為標靶治療目標的癌癥用藥，是武田的重磅藥。2003年獲FDA批準，并獲孤兒藥稱號及優(yōu)先審評資格；2004年又獲得歐洲批準，用于多發(fā)性骨髓瘤治療。多發(fā)性骨髓瘤占血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位，常見于老年人群，隨著人口老齡化發(fā)病率有所增加。
其銷售由武田負責美國市場，強生負責其他地區(qū)。2011年，萬珂擠進全球最暢銷抗癌藥前十名。由于專利原因，武田受到阿特維斯及山德士等的挑戰(zhàn)，誰將獲得全球首仿上市引人關(guān)注。
抗凝及抗血栓藥物
1、拜瑞妥（Xarelto）
2015年全球銷售額：18.68億美元（強生）+22.52億歐元（拜耳）
國內(nèi)行情
拜瑞妥2009年進入中國，同年即在抗栓藥市場中排名第19位，隨后繼續(xù)攀升，2015年排名第4位。其樣本醫(yī)院銷售屬億元級別。
拜瑞妥（利伐沙班）是全球第一個口服FXa直接抑制劑，用于預防深靜脈血栓，并用于非瓣膜性房顫患者以降低腦卒中和全身性栓塞的風險。利伐沙班由德國拜耳開發(fā)，于2008年9月獲得歐盟許可上市。2011年7月，拜瑞妥由強生在美國推出，并負責在美國的銷售，拜耳則負責其他國家和地區(qū)的銷售。
2015年拜瑞妥全球銷售同比呈兩位數(shù)快速增長。2020年開始，其化合物的中美專利最先到期，而其配方專利將在2024年到期，故其全球市場還將有數(shù)年快速增長期。
2、波立維（Plavix）
2015年全球銷售額：19.29億歐元（賽諾菲）
國內(nèi)行情
波立維2001年進入國內(nèi)，多年來與信立泰的泰嘉形成雙寡頭格局，2012年樂普藥業(yè)加入競爭。目前樣本醫(yī)院銷售屬超十億元級別。
波立維（氯吡格雷）是1997年獲批的擁有優(yōu)先審評身份的新藥，是BMS的重磅抗凝血藥，市場由BMS和賽諾菲共同開發(fā)，曾是連續(xù)多年排名在立普妥之后的世界第二暢銷藥。2012年5月波立維專利到期，5月15日FDA批準了一系列藥企對其進行仿制。
波立維的銷售峰值出現(xiàn)在2011年，BMS銷售高達70.87億美元，外加賽諾菲銷售20.4億歐元。專利到期后，BMS將Plavix在美國和波多黎以外的市場全部交由賽諾菲獨家經(jīng)營，作為交換，賽諾菲將支付其有關(guān)Plavix（美國和波多黎各除外）特許權(quán)使用費直至2018年。
隨后的2012年，BMS負責的市場銷售下降至25.47億美元，2013年至2.58億美元，2014年至2.08億美元，直至2015年從年報數(shù)據(jù)中消失。
3、阿哌沙班（Eliquis）
2015年全球銷售額：18.6億美元
國內(nèi)行情
2013年原研藥進入中國，2014年樣本醫(yī)院銷售快速進入四百萬元級別。目前國內(nèi)有數(shù)家企業(yè)在申請上市。
Eliquis是輝瑞與BMS聯(lián)合開發(fā)的擁有優(yōu)先審評資格的新藥，2011年在歐洲獲批，2012年獲得FDA批準。本品為口服選擇性活化Ⅹ因子抑制劑，臨床用于預防卒中和全身性栓塞。2013年其全球銷售達1.46億歐元，短短兩年后Eliquis即邁入重磅藥行列。由于專利到期時間將在2022年后陸續(xù)到來，其市場還處于快速爬坡期。
4、依諾肝素（Lovenox）
2015年全球銷售額：17.19億歐元
國內(nèi)行情
2005年深圳天道率先在國內(nèi)獲得依諾肝素鈉批文，目前包括原研企業(yè)在內(nèi)有數(shù)家生產(chǎn)。2015年依諾肝素在抗栓藥市場中排名第3位，樣本醫(yī)院銷售屬近兩億元級別。
Lovenox是FDA于1993年批準的擁有優(yōu)先審評資格的新藥，臨床用于預防術(shù)后靜脈血栓以及治療已形成的深靜脈血栓等，是賽諾菲的明星藥。
2011年山德士的仿制藥獲批，同年Lovenox在美國的銷售額從2010年的14.39億歐元降至6.33億歐元。2015年，Lovenox銷售額同比下降0.5%，銷售下降主要來自美國市場，下降50.8%，而新興市場（銷售額6.38億歐元）成為增長的主要來源，增長率達8.8%，緩解了部分下滑勢頭。
5、達比加群酯（Pradaxa）
2015年全球銷售額：12.87億歐元
國內(nèi)行情
原研藥2013年在國內(nèi)上市，2015年樣本醫(yī)院銷售快速升至千萬元級別。目前有眾多企業(yè)在申請上市。
Pradax是一種新型非肽類直接凝血酶抑制劑，先于2008年在德國和英國上市，2010年獲FDA批準，2012年即進入重磅藥行列，是勃林格殷格翰的主打產(chǎn)品之一。它是繼華法林之后50年來首個口服抗凝血新藥，是抗凝血領(lǐng)域和潛在致死性血栓預防領(lǐng)域的又一個里程碑。2015年全球銷售同比上升7.4%。
促凝血藥
1、Novoseven（重組人凝血因子Ⅶa）
2015年全球銷售額：100.64億丹麥克朗
國內(nèi)行情
諾和諾德原研藥Novoseven于2002年進入國內(nèi)，商品名為“諾其”，樣本醫(yī)院銷售屬近四千萬元級別。雖然專利早已過期，由于入門門檻高，目前暫無國內(nèi)企業(yè)申報。
Novoseven分別于1996年及1999年獲得歐美批準，用于血友病的預防及治療。血友病是一種罕見的遺傳性凝血因子缺乏引起的出血性疾病。據(jù)其缺乏的凝血因子種類，主要分為因凝血因子Ⅷ乏引起的血友病A（約占80%～85%），以及因凝血因子Ⅸ缺乏引起的血友病B（約占15%左右）等。
目前雖然全球?qū)＠堰^期，外加百特Advate、拜耳Kogenate及輝瑞ReFacto等參與競爭，但2015年Novoseven銷售額仍同比增長10%。
2、Kogenate（重組人凝血因子Ⅷ）
2015年全球銷售額：11.55億歐元
國內(nèi)行情
拜耳原研藥2007年進入國內(nèi)，商品名為“拜科奇”，國內(nèi)有神州細胞及正大天晴的申報獲準進行臨床試驗。樣本醫(yī)院銷售屬于億元級別。
Kogenate在2000年獲得歐美批準上市，臨床用于成人和兒童A型血友病患者，預防出血。2014年，其新適應癥獲批，用于A型血友病成人的常規(guī)預防，防止或降低出血發(fā)作的頻率。
2004年Kogenate陷入與其他企業(yè)的專利糾紛，2009年其德國及英國專利到期。Kogenate的銷售峰值出現(xiàn)在2012年，達12.02億歐元，隨后緩慢下滑，2014年其美國專利亦到期。
2016年，拜耳新一代產(chǎn)品Kovaltry陸續(xù)在歐美及日本等主要市場獲批。Kovaltry是一種新的未修飾的、全長重組凝血因子Ⅷ產(chǎn)品，能夠有效控制及預防A型血友病患者的出血事件。Kovaltry的上市將是Kogenate專利到期后的一個良好補充。
抗貧血藥物
1、Aranesp（Darbepoetinalfa）
2015年全球銷售額：19.51億美元
國內(nèi)行情
原研藥沒有進入國內(nèi)市場，但國內(nèi)已有韓國、日本及瑞士相關(guān)企業(yè)的重組人促紅素產(chǎn)品上市，國內(nèi)也有數(shù)家企業(yè)生產(chǎn)。樣本醫(yī)院銷售屬于三億元級別，在其他血液系統(tǒng)用藥類別中排No1。
Aranesp是2001年獲批的生物藥，臨床用于非骨髓惡性癌癥接受化學療法引起的貧血，以及慢性腎衰竭的貧血病患。該產(chǎn)品是一種紅血球生成素，一種由腎臟制造且透過血液循環(huán)至骨髓的醣蛋白，在骨髓可刺激紅血球生成。作為貧血藥物市場的佼佼者，安進擁有數(shù)個治療貧血的重磅藥，Aranesp只是其中之一。
2014年Aranesp歐洲專利已然到期，而美國專利要到2024年，故其市場增長主要來自美國。2015年，其美國市場增長13%，而全球市場同比僅增長1%。
2、Epogen（EpoetinAlfa）
2015年全球銷售額：18.56億美元（安進）+10.68億美元（強生）
國內(nèi)行情
原研藥未進入國內(nèi)，其余情況同Aranesp。
Epogen是1989年獲批的生物藥，是安進的第一個基因重組藥，用于慢性腎功能衰竭導致的貧血、惡性腫瘤，或化療導致的貧血、失血后貧血等。其上市后表現(xiàn)不俗，且安進許可強生以Procrit商品名銷售，上市數(shù)年后即進入重磅藥行列。
由于專利早已到期，且與羅氏同類產(chǎn)品Mircera之間的專利糾紛以及同場競爭，2015年Epogen市場同比下降9%，Procrit市場同比下降13.7%。
3、依庫珠單抗（Soliris）
2015年全球銷售額：25.9億美元
國內(nèi)行情
原研藥沒有進入國內(nèi)市場。
早年Soliris因一年使用價格需409,500美元而被福布斯評為“世界上最昂貴的藥物”一炮走紅。Soliris是直接作用于補體C5的一類新型人源性單抗，由美國亞力兄公司開發(fā)，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。PNH是一種罕見的血液疾病，為獲得性造血干細胞克隆性疾病，以發(fā)作性血管內(nèi)溶血、靜脈血栓形成、骨髓造血功能衰竭為主要表現(xiàn)。
Soliris是2007年FDA批準的Alexion公司首個藥物。自2008年獲得超過2億美元銷售收入后，短短5年該產(chǎn)品正式進入重磅藥行列。2015年其全球銷售同比增長16%。由于專利將在2020年后才會陸續(xù)到期，其市場還有拓展空間。
升白細胞藥
1、非格司亭（Neupogen）/聚乙二醇非格司亭（Neulasta）
2015年全球銷售額：10.49億美元（Neupogen）/47.15億美元（Neulasta）
國內(nèi)行情
原研藥未進入國內(nèi)市場。
非格司亭是1991年獲批的生物藥，用于減少化療相關(guān)的中性粒細胞減少癥發(fā)生率。作為安進的重磅炸彈，2013年達到銷售峰值13.98億美元。同年其專利陸續(xù)到期，銷售有所下降。歐洲的生物仿制藥及美國獲批的Zarxio等對其銷售產(chǎn)生影響，但由于生物仿制藥的價格僅比原研藥少20%～30%，因而沒有形成化藥專利到期后出現(xiàn)的斷崖式銷售下降。鑒于Neupogen需要每天使用（有時要連續(xù)使用兩周），于是安進進一步開發(fā)了非格司亭的長效制劑——聚乙二醇非格司亭。
聚乙二醇非格司亭于2002年獲得FDA批準。工藝上用聚乙二醇修飾化合物的過程稱為PEG化，PEG化可改善藥物在體內(nèi)的藥物動力學特征，特別是增加藥物在體內(nèi)的作用時間。Neulasta每個化療療程只用一次，減少了頻繁注射帶來的痛苦及感染幾率。2015年其歐美專利到期，歐洲市場面臨梯瓦2013年獲批的仿制藥Lonquex的沖擊，2015年Neulast全球銷售同比僅個位數(shù)增長。
結(jié)語<<<
血液系統(tǒng)疾病藥物暢銷多年，制藥巨頭的產(chǎn)品線及研發(fā)線均能見其身影，有些企業(yè)為主打，有些則成為其他主線的良好補充。近日FDA已受理BMS的Opdivo用于既往已接受治療的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的補充生物制品許可申請（sBLA）并授予優(yōu)先審查資格。這意味著Opdivo或?qū)⒊蔀槿蚴讉€獲批治療血液腫瘤的PD-1免疫療法，巨頭們即將在此領(lǐng)域拉開爭奪戰(zhàn)的序幕。
（本文藥物分類參考《臨床藥物手冊》第四版及《實用內(nèi)科學》14版）
