國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）近日在北京召開仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作會(huì)議，堅(jiān)持貫徹落實(shí)國務(wù)院關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見。隨后，黑龍江、山西、浙江等省相繼發(fā)布了推進(jìn)落實(shí)仿制藥一致性評價(jià)工作方案。目前，以企業(yè)為主導(dǎo)的仿制藥一致性評價(jià)工作已經(jīng)啟動(dòng)，更有不少企業(yè)通過體外溶出和預(yù)BE試驗(yàn)結(jié)果尋找自身產(chǎn)品與參比制劑之間的差異，圍繞臨床前研究和臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，探索尋找仿制藥產(chǎn)品通過一致性評價(jià)的路徑。
數(shù)據(jù)分析解惑差異
試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量對于一致性評價(jià)工作的重要意義不言而喻。2015年10月26～31日，CFDA對部分已提交自查資料的藥品注冊申請進(jìn)行了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查，并隨后發(fā)布了《關(guān)于8家企業(yè)11個(gè)藥品注冊申請不予批準(zhǔn)的公告》，該文件明確指出了部分仿制藥品種在臨床試驗(yàn)過程中存在的原始記錄缺失或不完整、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)等問題，尤其是數(shù)據(jù)分析方面，基本都存在選擇性使用數(shù)據(jù)和修改數(shù)據(jù)的情況。
廣州海博特醫(yī)藥科技有限公司總經(jīng)理王帥帥認(rèn)為，回顧當(dāng)時(shí)的核查結(jié)果，其中當(dāng)然有很多原因，如機(jī)構(gòu)能力有限、主要研究者（PI）精力不夠、檢測標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范等。此外，數(shù)據(jù)不可溯源也是普遍問題，所有臨床試驗(yàn)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的設(shè)備本應(yīng)有稽查軌跡，但過去Ⅰ期臨床在這方面的確重視程度不夠?！皬纳飿颖緳z測方面來看，不予批準(zhǔn)的11個(gè)品種100%都存在檢測問題；雖然仿制藥檢測方法可以參照原研藥，但還需要通過預(yù)試驗(yàn)來摸索條件，關(guān)于選擇的檢測方法是不是最佳的檢測方法，以及很多工藝上的問題，如制劑和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，是否需要更高級別的檢測方法和檢測設(shè)備，都需要參考真實(shí)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行探討。”
事實(shí)上，如果按照24個(gè)受試者開展BE主試驗(yàn)至少300萬元成本來計(jì)算，對于大部分開展一致性評價(jià)的制劑企業(yè)而言，如今臨床前研究和臨床試驗(yàn)過程監(jiān)管層面不可同日而語，貿(mào)然開展24例或36例BE試驗(yàn)，巨大的風(fēng)險(xiǎn)同豪賭無異。正因如此，企業(yè)結(jié)合自身品種特點(diǎn)，在產(chǎn)品處方工藝仍不具有十足把握時(shí)，小規(guī)模進(jìn)行預(yù)BE試驗(yàn)，并參考數(shù)據(jù)結(jié)果開展相關(guān)分析工作，不斷調(diào)整和完善流程，成為不少企業(yè)推進(jìn)一致性評價(jià)所遵循的路徑。
中國臺灣社團(tuán)法人臺灣藥物品質(zhì)協(xié)會(huì)理事長鮑力恒博士指出：“通過對BE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析可以判斷制劑處方工藝是否適當(dāng)，通過了解藥物的基本屬性，如屬于BCS分類哪一類，配方制劑不同的組成成分作用和特性，藥物粒徑、晶型是否相同，綜合審視仿制藥與參比制劑是否相似，有助于確認(rèn)血中藥物濃度分析方法是否嚴(yán)謹(jǐn)；評估藥品使用在人體的變異程度；提供抽血時(shí)間是否適當(dāng)?shù)刃畔??！?br/>
對于血中藥物濃度分析方法是否適當(dāng)，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果，可以發(fā)現(xiàn)分析的靈敏度問題，比如在確認(rèn)分析方法時(shí)，血液樣本應(yīng)該是干凈的，但檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)多了一些東西，或預(yù)期血中藥物成分可以測到36小時(shí)，但實(shí)際只測到8小時(shí)，或干擾物質(zhì)出現(xiàn)是否和受試者私自進(jìn)食有關(guān)等。
另外，變異程度方面，將仿制藥和參比制劑的血藥濃度繪在同一張圖上，參比制劑Cmax只有30%而仿制藥是50%，參比制劑AUC只有25%而仿制藥是35%，這些都可以通過數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合分析；抽血時(shí)間方面，抽血時(shí)間點(diǎn)越多檢測分析成本越高，因此Cmax采血點(diǎn)之前的采血其實(shí)是沒必要的，第一采血時(shí)間點(diǎn)就應(yīng)該是Cmax，如果采血時(shí)間點(diǎn)沒有把握好，錯(cuò)過了Cmax，血濃度最高值沒有能夠在曲線圖上顯示出來，結(jié)果必然不會(huì)理想?！霸囼?yàn)場所是否適當(dāng)，人員是否經(jīng)過訓(xùn)練，血液離心、分離、存儲(chǔ)等生物樣本處理流程是否合規(guī)，相關(guān)設(shè)備是否合格且足夠，受試者管理等問題，數(shù)據(jù)結(jié)果均能體現(xiàn)端倪?！?br/>
數(shù)據(jù)質(zhì)量嚴(yán)抓細(xì)節(jié)
“制劑配方工藝是否合理、臨床試驗(yàn)執(zhí)行有無瑕疵、分析方法是否適當(dāng)”是BE試驗(yàn)過程中三大重點(diǎn)問題，即使仿制藥和參比制劑配方工藝完全相同，但BE臨床試驗(yàn)時(shí)如果沒有符合GCP要求，或檢測分析沒有做好，或臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)核查沒有通過，一致性評價(jià)仍然會(huì)失敗?！叭咧g是環(huán)環(huán)相扣的結(jié)構(gòu)鏈條，BE雖然是一致性評價(jià)中極為重要的環(huán)節(jié)，但這與品種在前期的處方、工藝和藥學(xué)研究緊密結(jié)合不可分割。因此，臨床前和臨床研究必須協(xié)同推進(jìn)才能比較好地完成一致性評價(jià)工作。”王帥帥如是說。
目前，包括藥代動(dòng)力學(xué)研究、生物等效性試驗(yàn)、藥物耐受性試驗(yàn)在內(nèi)的Ⅰ期臨床均在機(jī)構(gòu)的Ⅰ期臨床研究室開展，典型代表如北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院，以及復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、中山大學(xué)等院校附屬醫(yī)院等在內(nèi)的50余家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。然而，從臨床試驗(yàn)過程來看，“采血”和“檢測”這兩大模塊都可以做的機(jī)構(gòu)在全國為數(shù)不多，總計(jì)不超過20家，其余的Ⅰ期臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)大部分都是以采血為主，這就對臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制提出了更高要求。
對于BE試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)，不少業(yè)內(nèi)人士常常會(huì)認(rèn)為：“既然是仿制藥，只要參照原研產(chǎn)品去做就可以了?！比欢?，實(shí)際并非如此簡單，BE試驗(yàn)檢測分析數(shù)據(jù)結(jié)果不理想，除了臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否足夠精準(zhǔn)之外，很多細(xì)節(jié)管理也對試驗(yàn)結(jié)果造成了極大的影響，如標(biāo)本的問題、設(shè)備設(shè)施的問題、保存的問題等也是很重要的原因。
按照監(jiān)管部門的要求，承擔(dān)Ⅰ期臨床必須具備相應(yīng)的組織機(jī)構(gòu)和人員條件，如醫(yī)院必須通過GCP資格認(rèn)定/復(fù)核檢查，并且是三級甲等醫(yī)院，急診科、ICU等臨床急救科室具有先進(jìn)的搶救技術(shù)和能力；組織結(jié)構(gòu)方面，Ⅰ期臨床研究室必須經(jīng)過醫(yī)院批準(zhǔn)設(shè)立，必須有書面的批文、任命文件，以及合理的組織架構(gòu)和專職人員，并有嚴(yán)格的權(quán)限管理和保密措施，沒有嚴(yán)重質(zhì)量問題或嚴(yán)重違規(guī)事件記錄。
研究人員方面，必須有資質(zhì)證明材料，針對Ⅰ期研究室負(fù)責(zé)人，要求具有5年以上管理經(jīng)驗(yàn)和5項(xiàng)以上1類新藥Ⅰ期項(xiàng)目，具體職責(zé)包括任命各專職人員，組織制定管理制度、SOP等，審查、批準(zhǔn)方案及報(bào)告等，并建立有效的溝通機(jī)制；質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人、PI必須具備系統(tǒng)的臨床藥理學(xué)知識。
雖然新藥Ⅰ期臨床安全風(fēng)險(xiǎn)更高，但一致性評價(jià)對于質(zhì)量規(guī)范的要求也并不低，因?yàn)橛性兴幾鳛闃?biāo)桿，必然要按照原研藥的高標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范操作。中山大學(xué)腫瘤防治中心機(jī)構(gòu)辦主任李蘇在接受采訪時(shí)舉例，臨床試驗(yàn)區(qū)域必須有安全保障，部分區(qū)域需要安裝緊急呼叫和監(jiān)控系統(tǒng)；基礎(chǔ)設(shè)施中要求應(yīng)有不間斷電源和應(yīng)急設(shè)施?！坝绕涫且恍┧饺宋锲繁９軈^(qū)，有時(shí)受試者會(huì)攜帶食物或零食，很多時(shí)候做BE，特別是多次給藥需要空腹，但受試者會(huì)因?yàn)轲囸I偷吃食物，這就會(huì)影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性，影響一致性評價(jià)結(jié)果；生物樣本對于BE也非常重要，因此不間斷電源是必須保障的。”（來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)）
