未來，小分子藥研發(fā)還能否保持主導(dǎo)地位？生物藥能否取而代之？口服劑型更為便利，為什么2016年注射劑藥物占比還在增加？靶標(biāo)蛋白數(shù)量之于創(chuàng)新，意味著什么？本文就一些熱點(diǎn)問題進(jìn)行探討。依然以Pharmaprojects/Pipeline數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行分析。
1小分子藥 PK 生物藥：小分子藥仍然主導(dǎo)，但地位動搖
根據(jù)在研藥物來源的不同，可將全球在研藥物分為化學(xué)合成小分子藥物、生物制品和天然來源藥物三類，也可將這些類別進(jìn)一步細(xì)分。
對于行業(yè)在宏觀層面是傾向于小分子藥物還是生物制品發(fā)展這一問題，還是值得探討的。
雖然化學(xué)合成小分子藥物的開發(fā)難度逐年增加，該類在研藥物數(shù)量增長的可持續(xù)性存疑，但毫無疑問，化學(xué)合成小分子物質(zhì)仍是候選藥物的最主要來源，多年來該類藥物占比均超過50%。未來一段時(shí)間內(nèi)，化學(xué)合成的小分子藥物仍將在新藥研發(fā)物質(zhì)來源方面占據(jù)主導(dǎo)地位，2016年該類藥物數(shù)量增幅為11.3%，與全球在研藥物數(shù)量增速基本相當(dāng)。
正如我們所看到的，小分子藥物依然占據(jù)主導(dǎo)地位，但生物制品的增速亦不能小覷，至于其未來能否逐漸取代小分子藥物的位置，目前尚不可知。通過對1995-2016年相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的新化學(xué)實(shí)體藥物的地位正在動搖。
生物制品自上世紀(jì)90年代出現(xiàn)，之后一直保持穩(wěn)定增長，自2010年以來，雖然生物制品的發(fā)展在一定程度上得到了推動，但增長仍較為緩慢。而在過去的一年多時(shí)間中，生物制品得到了較為快速的發(fā)展。截至目前，生物制品在全球在研藥物整體中的比例已超過33%，其跳躍式增長格外引人注意。從過去20多年的數(shù)據(jù)來看，目前在研生物制品的數(shù)量較1995年的數(shù)據(jù)幾乎增長了一倍，表現(xiàn)還是值得肯定的。
從在研藥物數(shù)量增幅來看，單克隆抗體類藥物數(shù)量增速相對較快，2016年其增幅高達(dá)15.7%。但是，最引人注目的藥物類別還是細(xì)胞治療藥物。自體（增幅為25.9%）、異源（23.4%）和普通（110%）細(xì)胞療法，其在研藥物數(shù)量平均增速可達(dá)47.2%。從這些數(shù)據(jù)不難看出，與細(xì)胞療法相關(guān)的藥物可能會成為未來新藥研發(fā)的明星產(chǎn)品。
2給藥途徑PK：在研注射劑占比增加
從在研藥物給藥途徑的相關(guān)數(shù)據(jù)來看，2016年在研藥物給藥途徑排名居前五位的劑型包括注射劑（數(shù)量為4575）、口服藥物（3181）、外用藥（507）、吸入劑（393）和眼科用藥（189）。
從市場占比來看，注射劑藥品的占比已從2015年的47.4%增至50.0%，而口服制劑的占比略有下降，已從2015年的36.6%降至34.8%。2016年外用藥（5.7% vs 5.5%）和吸入劑（4.6% vs 4.2%）的占比也出現(xiàn)了小幅下滑。
從數(shù)據(jù)來看，目前在研的注射劑藥品要多于口服制劑。盡管對于多數(shù)患者和行業(yè)，口服給藥途徑均更為適宜，但是生物大分子藥物一般都是通過注射途徑給予，療效和靶向性相對會更高一些，而生物制品的快速發(fā)展也使注射劑藥物占比進(jìn)一步提高。從吸入性胰島素的市場接受度來看，至少從目前情況來看，沒有哪種劑型比注射劑更適合作為生物大分子藥物的給藥劑型。
3作用機(jī)制PK：免疫腫瘤勢頭猛，有望出大成就
從在研藥物的作用機(jī)制來看，目前排名居前五位的作用機(jī)制包括免疫刺激劑（1704個(gè)）、抗癌免疫療法（399個(gè)）、免疫抑制劑（221個(gè)）、血管生成抑制劑（181個(gè)）和細(xì)胞凋亡刺激劑（132個(gè)）。通過對在研藥物作用機(jī)制的分析，可使我們深入理解在研藥物的開發(fā)策略以及新的疾病治療方式。
抗癌免疫療法為2015年初新增加的作用機(jī)制分類，目前其排名已升至第二位。該類別代表了一類新興的給藥策略，即免疫腫瘤藥物。目前已發(fā)現(xiàn)，該類藥物可被引入人體自身免疫系統(tǒng)以治療癌癥，并且可利用人體中一系列的靶標(biāo)。目前包括大約40種不同的藥理機(jī)理，例如PD-1拮抗劑、TIM3拮抗劑以及一系列CD細(xì)胞亞型拮抗劑。該類別已有大約400種在研藥物品種，以及一些處于早期的候選藥物。抗癌免疫療法的發(fā)展表明，對于一個(gè)長期處于品種積累及發(fā)展策略選擇階段的行業(yè)，有些新進(jìn)展可能會掀起一場研發(fā)風(fēng)暴。目前免疫腫瘤學(xué)發(fā)展勢頭十分迅猛，未來很有可能創(chuàng)造出與化學(xué)合成小分子藥物所產(chǎn)生的類似成就。
值得注意的是，排名居前五位的作用機(jī)制都是較為寬泛的作用類別。排名較為靠前的作用機(jī)制類別包括CD20拮抗劑（排名第39位）和PD-1拮抗劑（排名第70位）。預(yù)計(jì)到2017年，這些現(xiàn)狀將會得到一些改變。
4靶標(biāo)蛋白PK：數(shù)量激增，代表創(chuàng)新加速
從藥物作用的靶標(biāo)蛋白來看，疼痛的主要作用目標(biāo)——阿片μ受體，仍是在研藥物最主要的作用部位，2016年其在研藥物數(shù)量與2015年數(shù)據(jù)一致，均為156個(gè)；糖皮質(zhì)激素受體仍然位居第二位；腫瘤壞死因子、前列腺素氧化環(huán)化酶2（COX-2）、Her-2則分別位列第三至第五位。在TOP 10藥物靶標(biāo)蛋白中，增幅較為明顯的靶標(biāo)主要為癌癥靶標(biāo)，包括Her-2（排名第5位）、表皮生長因子（EGF）受體（第6位）、血管內(nèi)皮生長因子VEGF-A（第9位）。
一年中新增靶標(biāo)蛋白的數(shù)量，可以作為衡量新藥研發(fā)行業(yè)創(chuàng)新程度的一個(gè)重要指標(biāo)。在過去的12個(gè)月中，該行業(yè)新增靶標(biāo)蛋白數(shù)量為113個(gè)，較去年的數(shù)據(jù)（77個(gè)）有顯著提高。2013-2015年的靶標(biāo)蛋白數(shù)量明顯提升，表明行業(yè)藥物創(chuàng)新速度正在逐漸加快。
5上市路徑PK：選擇適宜路徑加速上市
從各方面數(shù)據(jù)來看，制藥研發(fā)行業(yè)正在不斷壯大，研發(fā)產(chǎn)品線正在進(jìn)一步擴(kuò)張，且未見到減速或逆轉(zhuǎn)的信號。但是，關(guān)于制藥行業(yè)研發(fā)創(chuàng)新難度不斷增加的認(rèn)識，卻是眾多業(yè)內(nèi)人士所認(rèn)同的。對于采用何種措施可使藥物更快速地進(jìn)入市場，并且獲得更佳的利潤回報(bào)，是業(yè)內(nèi)企業(yè)家最為關(guān)注的問題。
目前，全球用于加快藥品審評的措施主要有獲得孤兒藥身份和快速審評藥物資格兩種。2013-2015年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，獲得孤兒藥和快速審評藥物資格的藥物數(shù)量逐年增加，孤兒藥數(shù)量已從2013年的299個(gè)增加至2015年的394個(gè)，快速審評藥物數(shù)量已從2013年的50個(gè)增加至2015年的182個(gè)。
總體來說，當(dāng)前藥品快速審評機(jī)制主要是將重要藥物更快速地推向市場。這些制度包括美國目前施行的快速通道、優(yōu)先審評、加速審批、突破療法、靈活的臨床開發(fā)計(jì)劃和合格傳染病認(rèn)證產(chǎn)品（QIDP）資格等制度，歐盟施行的加速審評制度，以及英國施行的突破性創(chuàng)新藥物（PIM）制度。從當(dāng)前現(xiàn)狀來看，對于藥企而言，所有這些制度和策略都變得更加具有吸引力。
但是，行業(yè)中出現(xiàn)更多罕見病和孤兒藥，與付費(fèi)者對高藥價(jià)的接受意愿之間，出現(xiàn)了越來越大的矛盾。歸根結(jié)底，其實(shí)就是愿意為醫(yī)療健康水平的提升以直接或其他方式提供多少支持的問題。當(dāng)前，伴隨國家醫(yī)保費(fèi)用支出的增大，可獲得的研發(fā)機(jī)會也在增多。制藥行業(yè)的持續(xù)繁榮需要更多新的明星產(chǎn)品推動，但制藥公司也會面臨前所未有的商業(yè)和成本壓力，進(jìn)而對研發(fā)創(chuàng)新帶來更多不確定因素。
值得慶幸的是，為了降低新藥研發(fā)過程所具有的固有風(fēng)險(xiǎn)，提高研發(fā)回報(bào)率，國內(nèi)新藥研發(fā)企業(yè)近年來愈加重視理解全球在研新藥發(fā)展的特點(diǎn)，并結(jié)合企業(yè)自身發(fā)展的優(yōu)劣勢特點(diǎn)，進(jìn)而做出合理的判斷和選擇。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
