在抗生素大家族中，硫酸多粘菌素B（以下簡稱“多粘菌素”）可謂是一個“異類”。該藥物早在20世紀(jì)50年代末首先在日本問世，此后又相繼在美國和歐洲等地上市，其主要作用為治療由革氏陰性細(xì)菌引起的各種感染性疾病。
但臨床醫(yī)生很快就發(fā)現(xiàn)，多粘菌素具有腎毒性。尤其是隨著20世紀(jì)60～70年代一系列新型半合成青霉素（如氨芐青霉素、奧格門丁和阿莫西林等等）和各種頭孢菌素陸續(xù)上市，多粘菌素逐漸被人們淡忘。但日本研究人員一直未曾放棄對多粘菌素的研究工作，接著又開發(fā)出好幾種硫酸多粘菌素的新衍生物。故直到現(xiàn)在，日本仍是全球最大的硫酸多粘菌素生產(chǎn)國和出口國。
到20世紀(jì)末，頭孢菌素和半合成青霉素類抗生素一道，發(fā)展成為國際抗生素市場上較具優(yōu)勢的品種。
耐藥菌兇猛如虎
據(jù)國際咨詢公司Frost & Sullivan的報道，至上世紀(jì)末在其全盛時期，包括阿莫西林和氨芐青霉素等各種抗生素產(chǎn)品的銷售額合計占到國際抗生素市場總銷售額的7～8成。但進(jìn)入90年代后，半合成新型紅霉素產(chǎn)品（其代表產(chǎn)品為克拉霉素、羅紅霉素和阿奇霉素等）開始在國際市場上嶄露頭角，并很快奪走了β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)品的部分市場。此后，碳青霉烯類產(chǎn)品（培南類）橫空出世，又進(jìn)一步奪走了部分青霉素和頭孢菌素的市場份額。而萬古霉素及其衍生物——去甲基萬古霉素作為對付耐藥菌株的最后一道防線用藥開始在世界各地暢銷。但上述產(chǎn)品——從青霉素、頭孢菌素和紅霉素到萬古霉素等，無一例外地出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問題。
至21世紀(jì)頭10年“超級細(xì)菌”（耐甲氧西林金葡菌）成為國際臨床醫(yī)學(xué)界所面臨的最緊迫課題之一，國際醫(yī)藥工業(yè)界更面臨前所未有的巨大壓力——“拿什么來對付超級細(xì)菌？”成為各國醫(yī)學(xué)界深刻反思的問題。
更令人尷尬的是，在過去20年里，以美國、歐洲或日本為代表的發(fā)達(dá)國家醫(yī)藥工業(yè)界實際上也未開發(fā)出什么具有突破性的抗生素新產(chǎn)品。
新結(jié)構(gòu)產(chǎn)品挑大梁
面臨這一窘境，塵封已久的抗生素老藥——多粘菌素被西方醫(yī)學(xué)界再次提及。日本研究人員在發(fā)現(xiàn)多粘菌素半個世紀(jì)后，又陸續(xù)開發(fā)出甲磺酸粘菌素等多個多粘菌素的化學(xué)修飾物新產(chǎn)品。
2008年以后，在美國和歐洲多個國家所做的多項臨床對照試驗結(jié)果使醫(yī)學(xué)界大喜過望，因為甲磺酸粘菌素能有效對付多種常見致病菌引起的感染性疾病，其中包括大腸桿菌H70157、鮑氏不動桿菌、克雷伯氏肺炎菌、綠膿桿菌和腸球菌等。
由上述微生物引起的感染目前均為臨床棘手疾病，且絕大多數(shù)現(xiàn)有抗生素制劑均對這些致病菌無抑制作用，故而引發(fā)了嚴(yán)重的“醫(yī)療危機(jī)”。最近在美國和泰國多家醫(yī)院所做的試驗表明，甲磺酸粘菌素新制劑的腎毒性大大低于它的母體藥物多粘菌素，故可作為一線抗生素制劑用于治療各種耐藥菌株引起的感染性疾病。
更重要的是，甲磺酸粘菌素的用量較?。ǔ扇嗣咳談┝繛?00mg），這一劑量低于目前使用中的絕大多數(shù)抗生素產(chǎn)品的劑量。藥學(xué)專家認(rèn)為，經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的多粘菌素新制劑可使從前被嚴(yán)重腎毒性所困擾的老藥鳳凰涅槃而獲得新生。
原料藥瓶頸待破
據(jù)筆者了解，迄今為止，CFDA尚未批準(zhǔn)國內(nèi)任何廠家生產(chǎn)注射級多粘菌素原料藥，目前僅批準(zhǔn)揚(yáng)州制藥、江蘇連環(huán)藥業(yè)、北京藥業(yè)公司3家藥企生產(chǎn)多粘菌素制劑，且上述公司生產(chǎn)多粘菌素制劑原料藥均從日本進(jìn)口。
與此形成鮮明對比的是，我國的獸藥級多粘菌素產(chǎn)品（10%混懸劑）生產(chǎn)在過去10年里獲得飛速發(fā)展，目前產(chǎn)量居世界之首。
資料顯示，河北圣雪大成（唐山）公司與日本明治制藥株式會社合作在河北豐城建成世界最大規(guī)模獸藥級多粘菌素混懸劑生產(chǎn)線。其產(chǎn)能超過1萬噸，實際產(chǎn)量在7000～8000噸左右。產(chǎn)品質(zhì)量符合歐美標(biāo)準(zhǔn)并大量出口至歐洲、美國、東南亞、南美洲及非洲等飼養(yǎng)業(yè)發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)。出口量占其總產(chǎn)量的一半以上。
國內(nèi)其它幾家產(chǎn)量較大的獸藥級多粘菌素生產(chǎn)商還包括：浙江升華拜克生物工程公司（多粘菌素產(chǎn)能超過1萬噸，去年的實際產(chǎn)量為4570噸），廣東清遠(yuǎn)容大生物工程公司（年產(chǎn)能為2000噸），浙江普洛康裕生物制藥公司（年產(chǎn)能為5000噸級），江蘇鹽城優(yōu)化醫(yī)藥化工科技公司（年產(chǎn)能為3000噸），山東明治魯抗制藥公司（年產(chǎn)能在800～1000噸），福州福興醫(yī)藥公司（年產(chǎn)能為1000噸）和江蘇賽奧生物公司，還有國內(nèi)其它一些年產(chǎn)多粘菌素低于1000噸級的小型公司，估計目前我國硫酸多粘菌素（獸藥級）的年產(chǎn)能早已超過2萬噸。
但令人遺憾的是，上述公司均只能生產(chǎn)獸藥級產(chǎn)品，而對發(fā)酵工藝及質(zhì)量要求很高的注射級多粘菌素原料藥產(chǎn)品國內(nèi)迄今無一企業(yè)正式投產(chǎn)，因為該產(chǎn)品的發(fā)酵水平和收率均達(dá)不到日本和歐洲的水平。
綜合國內(nèi)外消息來源，目前世界上生產(chǎn)硫酸多粘菌素原料藥的國家僅有3個，即日本、美國和丹麥。日本年產(chǎn)硫酸多粘菌素原料藥約2000～3000噸，而美國和丹麥兩國的硫酸多粘菌素原料藥產(chǎn)量加起來不到1000噸，故日本在國際多粘菌素原料藥市場上占有絕對優(yōu)勢。鑒于國外所做的臨床對照試驗證實，甲磺酸粘菌素的腎毒性大大低于其母體藥物——多粘菌素B，且能用于治療多種耐藥菌株引起的棘手疾病，故展望未來，甲磺酸粘菌素將成為國際醫(yī)藥市場上新暢銷品種。
我國藥企至今未能在多粘菌素原料藥生產(chǎn)上獲得突破性進(jìn)展，仍然要依賴從日本等國家進(jìn)口。如若今后國內(nèi)藥企能在高產(chǎn)硫酸多粘菌素工業(yè)微生物菌種上獲得突破并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，則我國將繼日本歐美之后成為世界上能生產(chǎn)藥用級硫酸多粘菌素的發(fā)展中國家。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
