近兩天，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)相關(guān)工作又開始集中加速。中國(guó)食品藥品檢定研究院（簡(jiǎn)稱“中檢院”，下同）推薦了第二批參比制劑品種信息，公布了截至2016年6月30日企業(yè)提交的參比制劑備案情況；國(guó)家食藥監(jiān)管總局辦公廳相繼發(fā)布了《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮（征求意見稿）》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮（征求意見稿）》。
利好1：參比制劑備案信息公布，一致性評(píng)價(jià)趨透明
9月12日，中檢院公布了參比試劑的相關(guān)信息，分別是中檢院推薦參比制劑品種信息和截至2016年6月30日企業(yè)提交的參比制劑備案信息。這符合CFDA關(guān)于落實(shí)《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》有關(guān)事項(xiàng)的公告（2016年第106號(hào)）的精神，一致性評(píng)價(jià)的信息也越來越公開透明。
中檢院推薦參比制劑品種信息在2016年8月8日和9月12日各發(fā)表4個(gè)品種，所公布的8個(gè)品種皆是289目錄品種（2018年底前須完成仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的品種），并且這8個(gè)品種的原研參比藥都來自歐洲。
中檢院所公布的8個(gè)品種中，批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)最多的是辛伐他汀片，其次是吲達(dá)帕胺片，第三是馬來酸依那普利片。
表1 中檢院公布名單對(duì)應(yīng)的批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)
（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2）
企業(yè)提交的參比制劑備案信息可以看出哪些產(chǎn)品是企業(yè)重點(diǎn)關(guān)注的。從中檢院提供的企業(yè)參比試劑備案可以看出，截至2016年6月31日，共942個(gè)廠家產(chǎn)品參與了備案，其中509個(gè)廠家產(chǎn)品在289個(gè)仿制藥目錄內(nèi)。
咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2發(fā)現(xiàn)，本次中檢院942個(gè)品種中，阿莫西林膠囊是最多企業(yè)備案的產(chǎn)品，其次是辛伐他汀片，第三是苯磺酸氨氯地平片。
以辛伐他汀片為例，比較中檢院和企業(yè)備案的情況后可以發(fā)現(xiàn)，企業(yè)備案和中檢院都鎖定參比試劑的公司為默沙東，但企業(yè)備案對(duì)原研藥生產(chǎn)廠家的英文名并沒有統(tǒng)一名稱，較難統(tǒng)計(jì)。
表2 企業(yè)提交的參比制劑備案數(shù)最多的產(chǎn)品名排名
（數(shù)據(jù)來源：咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2）
根據(jù)中檢院的數(shù)據(jù)，289目錄產(chǎn)品有138個(gè)產(chǎn)品共509個(gè)品規(guī)已有企業(yè)備案原研，這意味著有將近50%的產(chǎn)品通用名目前企業(yè)已有初步研究意向。其中，阿莫西林膠囊和苯磺酸氨氯地平片是289目錄中最多備案的產(chǎn)品，各有18個(gè)品規(guī)已備案。
咸達(dá)數(shù)據(jù)V3.2將企業(yè)備案的藥品數(shù)對(duì)比CFDA于8月17日所發(fā)布的2018年底前須仿制藥質(zhì)量和療效完成一致性評(píng)價(jià)品種批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)，發(fā)現(xiàn)頭孢呋辛酯膠囊劑與片劑、阿卡波糖膠囊、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、琥珀酸亞鐵片、環(huán)孢素膠囊、阿法骨化醇片、富馬酸比索洛爾片和阿卡波糖片目前企業(yè)的備案數(shù)已經(jīng)等同目標(biāo)完成一致性評(píng)價(jià)品種批準(zhǔn)文號(hào)數(shù)，其中阿卡波糖膠囊、復(fù)方利血平氨苯蝶啶片、琥珀酸亞鐵片和環(huán)孢素膠囊，都是只有1個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)需要做試驗(yàn)的藥品。
942個(gè)企業(yè)備案數(shù)據(jù)中，備案最多的是山東新華制藥股份有限公司，其次是石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，第三是山東京衛(wèi)制藥有限公司。而2018年必須完成的289目錄品種中，備案最多的企業(yè)是山東新華制藥股份有限公司，其次是石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，第三是華潤(rùn)雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南）有限公司。
小結(jié)
從數(shù)據(jù)來看，需要2018年完成一致性評(píng)價(jià)的基藥口服制劑17,740個(gè)標(biāo)準(zhǔn)文號(hào)數(shù)僅有509個(gè)備案，不到3%，這意味著許多廠家還是在觀望。所幸的是，289目錄通用名中有138個(gè)藥品有備案記錄，亦即48%個(gè)藥品已有廠家有意向觀望，其中在289目錄中只有1家申報(bào)的已備案藥品共有45個(gè)，包括批文號(hào)數(shù)較多的阿司匹林腸溶片和雙氯芬酸鈉腸溶片。
北京近日對(duì)289目錄的產(chǎn)品有高達(dá)300萬元的資金支持，這將會(huì)激勵(lì)北京企業(yè)對(duì)289目錄藥品一致性評(píng)價(jià)的參與度。
利好2：“改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮”政策發(fā)布
9月13日，CFDA公開征求仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)改規(guī)格藥品評(píng)價(jià)一般考慮的意見。這意味著此前大家一直爭(zhēng)議的改規(guī)格藥品的一致性評(píng)價(jià)該怎么做有了新的補(bǔ)充。
CFDA對(duì)改規(guī)格藥品有了新的定義，改規(guī)格藥品指該規(guī)格在歐盟、美國(guó)或日本均未獲準(zhǔn)上市或雖獲準(zhǔn)上市但無法確定同規(guī)格參比制劑的藥品，包括原研藥品相應(yīng)規(guī)格曾獲批但已不存在或原研藥品從未獲批該規(guī)格的品種。
值得注意的是，CFDA今年發(fā)布的化學(xué)藥品新注冊(cè)分類中，要求仿制藥必須與原研藥具有相同活性成分、相同劑型、相同給藥途徑、相同規(guī)格；對(duì)于改良后增加規(guī)格的，需按新藥受理。改規(guī)格藥品的評(píng)價(jià)包括藥學(xué)和臨床試驗(yàn)等多個(gè)方面的內(nèi)容。
改規(guī)格藥品需充分論證改規(guī)格藥品存在的科學(xué)性、合理性和必要性，并且藥品規(guī)格的變更應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，亦即其規(guī)格應(yīng)在單次最小給藥劑量與單次最大給藥劑量的范圍內(nèi)。
藥學(xué)研究同樣是改規(guī)格藥品重點(diǎn)研究的內(nèi)容，包括處方組成與工藝研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制，以及增加規(guī)格產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)研究。
試驗(yàn)要求方面，滿足以下條件者，可選擇原研同品種其他規(guī)格為參比制劑，以相同劑量給藥進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)：仿制藥和原研藥的適應(yīng)癥和用法用量相同；在治療劑量范圍內(nèi)，藥物呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；在治療劑量范圍內(nèi)，藥物呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；改規(guī)格制劑與參比制劑的活性組分一致，且制劑處方比例相似；改規(guī)格制劑和參比制劑體外溶出、釋放特征相似。不滿足上述條件的改規(guī)格藥品，CFDA建議采用臨床試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
小結(jié)
適用于一致性評(píng)價(jià)的改規(guī)格藥品有了新的指導(dǎo)補(bǔ)充文件，對(duì)此類藥品有了新的定義和相關(guān)的研究準(zhǔn)則，這對(duì)于相關(guān)企業(yè)是利好。
但是，對(duì)于改良型改劑型的企業(yè)而言，目前還沒有相關(guān)的文件發(fā)布。預(yù)計(jì)改劑型藥品的療效再評(píng)價(jià)的項(xiàng)目還是要做臨床試驗(yàn)。
利好3：參比制劑找不到？?jī)?yōu)先選擇安慰劑對(duì)照
9月14日，總局辦公廳公開征求仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)一般考慮的意見。這是主要針對(duì)找不到參比制劑的仿制藥提供臨床有效性試驗(yàn)如何進(jìn)行的補(bǔ)充指導(dǎo)。
對(duì)于此類找不到參比制劑且國(guó)內(nèi)已上市的仿制藥，在進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)前應(yīng)回顧并評(píng)估該藥品在現(xiàn)有治療中的臨床價(jià)值，并基于其國(guó)內(nèi)外臨床研究及其應(yīng)用情況（如指南的地位，目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的情況），對(duì)該藥品的臨床有效性進(jìn)行初步判斷。生產(chǎn)廠家應(yīng)考慮該藥物的臨床療效情況，與其他治療藥物的療效比較情況，以及是否存在影響現(xiàn)有治療藥物療效的其他因素（如耐受性、依從性或患者傾向性）。
為了證明藥品的有效性，CFDA鼓勵(lì)盡可能選擇安慰劑對(duì)照進(jìn)行臨床有效性試驗(yàn)，除了細(xì)胞毒類藥品等特殊情況不適合應(yīng)用安慰劑對(duì)照而必須選擇陽性對(duì)照藥的情況。
此外，陽性對(duì)照藥應(yīng)適應(yīng)癥相同且最好機(jī)理相同，臨床療效確切且可預(yù)期，并且是公認(rèn)的、有良好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。不過，CFDA沒有硬性規(guī)定陽性對(duì)照試驗(yàn)，從而相對(duì)降低了有效性試驗(yàn)的難度。
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)臨床有效性試驗(yàn)的比較類型主要包括優(yōu)效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)。
優(yōu)效性試驗(yàn)的目的是顯示試驗(yàn)藥的治療效果優(yōu)于對(duì)照藥，非劣效性試驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)藥的療效至少不差于陽性對(duì)照藥。CFDA鼓勵(lì)生產(chǎn)廠家盡可能選擇優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)而沒有硬性要求非劣性試驗(yàn)，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)上又一次降低了臨床有效性的難度。
CFDA認(rèn)為，作為已上市仿制藥，其療效和安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已有一定積累，臨床終點(diǎn)可以使用有價(jià)值的替代終點(diǎn)或生物標(biāo)記物，以科學(xué)、準(zhǔn)確、靈敏、有效地實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康摹＿@意味著此類仿制藥無需像新藥臨床試驗(yàn)?zāi)前銍?yán)格考核臨床終點(diǎn)。
小結(jié)
這對(duì)找不到參比制劑的且具有臨床療效的仿制藥是個(gè)利好，特別是曾在海外上市但現(xiàn)在退市的原研藥及其改劑型的藥品。在臨床從嚴(yán)的背景下，雖然臨床試驗(yàn)的難度有所降低，但是安全無效的藥品仍難以獲得更優(yōu)的指向性結(jié)果。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
