仿創(chuàng)結(jié)合的制劑出口越來越受行業(yè)關(guān)注，近期華海和恒瑞成功在美國獲得藥品注冊批文讓國內(nèi)企業(yè)看到出口的希望。
在一致性評價政策鼓勵下，越來越多國內(nèi)企業(yè)尋求仿制藥國內(nèi)外同步上市的可能性。
筆者認為，當前應著重于以下3個方面的軟實力提升。
走捷徑：兩種主要模式
國內(nèi)各項政策的鼓勵，以及國外項目的估值相對國內(nèi)項目而言價格較為合理等，種種因素推動了我國藥企往海外發(fā)展，海外投資并購的項目也在增多。
美國、歐盟、日本等國藥品注冊的必需條件是要有當?shù)赜写砣嘶虼頇C構(gòu)，因而我國藥企要在國內(nèi)外同步上市專利即將到期的高端仿制藥，目前主要有以下兩種模式。
一種模式是在國外投資設(shè)立藥品研發(fā)公司或制藥企業(yè)，即在美國、歐盟等投資設(shè)立從事藥品研發(fā)的全資控股子公司。當實驗室的試驗結(jié)果能夠支持下一步放大生產(chǎn)時，將中試放大批次、注冊批次和驗證批次的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到通過美國、歐盟GMP的國內(nèi)工廠，從而生產(chǎn)出符合美國或歐洲藥典、技術(shù)指南和我國法規(guī)的藥品。我國企業(yè)按以上流程研發(fā)生產(chǎn)的樣品試驗數(shù)據(jù)依照ICH CTD格式文件模版注冊申報，同時按目標注冊國家的電子申報要求以eCTD格式提交資料，從而實現(xiàn)國內(nèi)國際同步注冊。
另一種模式是與國外公司合作成立合資公司或控股國外公司。國內(nèi)藥企可選擇目標國家品牌企業(yè)或第三方機構(gòu)作為合作對象，可成立合資公司或控股標的公司共同合作。當?shù)仄髽I(yè)相對熟悉當?shù)厮幤窚嗜氲姆ㄒ?guī)和流程，將有助于我國藥企打開當?shù)厮幤肥袌觥?br/>
必備條件：國外GMP、熟悉CTD
美國和歐盟要求藥品的注冊申請被批準前，其生產(chǎn)地址需通過國際官方機構(gòu)生產(chǎn)管理規(guī)范GMP的預認證。國外GMP資質(zhì)成為我國藥企出口到歐美的“攔路虎”。目前我國己有不少企業(yè)通過了美國、歐盟、WHO或日本的GMP認證，這也說明我國不少生產(chǎn)企業(yè)的硬件條件符合國際官方機構(gòu)GMP要求。
但是，近期美國FDA和歐盟EMA等機構(gòu)對我國企業(yè)進行飛行檢查后發(fā)出不少“數(shù)據(jù)完整性不足”的GMP警告信可見，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品生產(chǎn)、數(shù)據(jù)生成和記錄的流程規(guī)范認識不足。
CTD方面，ICH CTD主要分為五大板塊，除了模塊1（地區(qū)性行政管理信息）外，其余四個模塊為CTD格式文件，是國際通行的注冊文件的撰寫格式。模塊2為CTD文件綜述部分，是對模塊3（藥品質(zhì)量模塊）、模塊4（非臨床研究模塊）、模塊5（臨床研究模塊）的綜述。CTD文件基本涵蓋了一個藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的全過程管理，CTD格式不僅僅是一個簡單的注冊申請文件格式，其對藥品的研發(fā)、生產(chǎn)和臨床等方面有較高的技術(shù)要求和更科學的內(nèi)容設(shè)計要求。
我國《化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求》在2010年9月25日正式發(fā)布，但并未包括國際ICH CTD文件格式的模塊4和模塊5。2011年7月12日發(fā)布的《化學藥藥學資料CTD格式電子文檔標準（試行）》文檔格式作了統(tǒng)一規(guī)范。2016年5月4曰CFDA發(fā)布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）》，明確規(guī)定了化學藥品新注冊分類產(chǎn)品的藥學資料均按CTD格式申報，此版本正式增加了模塊4和模塊5的相關(guān)部分。
至此，化學藥品CTD格式申報資料撰寫要求已在我國開展五年多，藥品研發(fā)企業(yè)和申報單位對CTD格式申報亦逐漸熟悉，這有助于我國企業(yè)吸取國際先進經(jīng)驗，優(yōu)化自身藥品注冊工作流程，有助于企業(yè)與國際接軌。
相較于ICH CTD所提供的配套指導原則，我國CDE此方面的技術(shù)指南發(fā)布較慢。例如，質(zhì)量、安全性和有效性是ICH評判藥品能否上市的重要因素，在CTD格式文件貫穿著QbD（質(zhì)量源于設(shè)計）的理念，但我國還沒有發(fā)布針對性的指導原則。為了填補指導文件的空白，2016年8月CDE分享了WHO、ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會）、FDA以及EMA等發(fā)布的各類技術(shù)指南。
此外，CDE還發(fā)布了CTD模塊4新藥非臨床研究評價參考使用ICH M3《支持藥物進行臨床試驗和上市的非臨床安全性研究指導原則》的專家共識。M3指導原則的目標是通過規(guī)范新藥的非臨床研究來加快新藥進入臨床試驗的進程，提高新藥研發(fā)效率，保證有潛力（安全性、有效性）新藥盡快進入臨床試驗，同時，根據(jù)新藥的安全性風險特點，對試驗項目、試驗周期等進行風險控制以縮短非臨床研究的時限。特別是M3指導原則鼓勵藥品研發(fā)企業(yè)根據(jù)臨床開發(fā)目的來考慮非臨床試驗內(nèi)容，然而我國大部分企業(yè)還是沿用傳統(tǒng)的臨床試驗分段，尚未建立探索性臨床試驗分類。
QbD應用：差距不小，應盡早出臺指南
全球制藥行業(yè)已步入“專利懸崖”期，大量品牌藥正失去獨家專利權(quán)。選擇專利逾期的暢銷藥、提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本和產(chǎn)品次品率是我國藥企重點關(guān)注的問題。質(zhì)量源于設(shè)計系統(tǒng)（QbD）指南所涵蓋的過程控制和終點控制相結(jié)合、全面系統(tǒng)的藥品質(zhì)量控制理念，正是我國企業(yè)出口歐美所要學習的國際化研發(fā)思路。
與傳統(tǒng)的質(zhì)量管理系統(tǒng)（QbT）整個藥品研發(fā)主要依靠經(jīng)驗，并且研究通常每次只改變一個因素變量不同，QbD是基于對制劑產(chǎn)品相關(guān)的原材料屬性和工藝參數(shù)進行系統(tǒng)、相關(guān)機制的理解，并進行多維度實驗以全面理解產(chǎn)品和工藝。
我國目前QbD的研究還在前期探索階段，理論研究和產(chǎn)業(yè)應用仍有一段距離，比如我國的一致性評價研究理應積極引進QbD管理思路。這需要制藥行業(yè)對QbD應用的經(jīng)驗、數(shù)據(jù)進行分享和探討，CFDA也應盡早出臺QbD指南并推廣學習，這將有利于國內(nèi)企業(yè)的國際化，從而面對全球的競爭。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
