繼昨天Gilead公布了整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）bictegravir的良好結(jié)果之后，今天，HIV創(chuàng)新治療領(lǐng)域又傳來多個(gè)優(yōu)秀的臨床試驗(yàn)結(jié)果。首先，Theratechnologies公司宣布，來自24周的ibalizumab 3期臨床試驗(yàn)TMB-301達(dá)到了額外次級療效和安全終點(diǎn)。
Ibalizumab是總部位于臺灣的中裕新藥（TaiMed Biologics）開發(fā)的治療HIV感染的人源單克隆抗體藥物，是一種被稱為“病毒侵入抑制劑”的創(chuàng)新艾滋病療法，通過結(jié)合HIV主要受體CD4的非免疫單克隆抗體，抑制病毒的進(jìn)入過程。藥明康德無錫生物制藥研發(fā)生產(chǎn)基地為中裕新藥生產(chǎn)了首批艾滋病治療單克隆抗體藥物ibalizumab（TMB-355）。
中裕新藥與Theratechnologies達(dá)成一項(xiàng)為期十二年，總額為1.205億美元的合作協(xié)議，用于在美國和加拿大開展創(chuàng)新藥物ibalizumab的市場推廣。Ibalizumab自開發(fā)之初就成了眾人關(guān)注的焦點(diǎn)：2014年5月，這款由中裕新藥創(chuàng)制、藥明康德集團(tuán)企業(yè)藥明生物生產(chǎn)的藥物成為首例在中國生產(chǎn)、經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國臨床試驗(yàn)的無菌生物制品；2014年10月，它獲得了美國FDA的孤兒藥認(rèn)定；2015年2月，它又獲得了美國FDA的突破性療法認(rèn)定。
新的臨床數(shù)據(jù)顯示，在用ibalizumab單抗加優(yōu)化的背景方案（OBR）治療24周后，多藥耐藥（MDR）HIV-1感染患者的CD4+ T細(xì)胞平均增加了48細(xì)胞/毫升。這些數(shù)據(jù)補(bǔ)充了先前報(bào)道的研究發(fā)現(xiàn)，其中83%的患者在2000mg ibalizumab的單次負(fù)荷劑量后，7天達(dá)到病毒載量相對于基線的0.5log10減少（主要終點(diǎn)），24周治療期后病毒載量的平均減少量為1.6log10，48%的患者經(jīng)歷病毒載量減少大于2.0log10。
“CD4+ T細(xì)胞在保護(hù)機(jī)體免受感染方面起著重要作用，CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，抗HIV病毒和其他感染的能力越強(qiáng)，”耶魯醫(yī)學(xué)院的傳染病醫(yī)學(xué)教授Brinda Emu博士說道：“這種有意義的CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)增加對于有多藥耐藥病毒的患者尤其重要。這些數(shù)據(jù)表明，對于這些患者，ibalizumab可能是一個(gè)重要的新治療選擇?！?br/>
加入這個(gè)3期試驗(yàn)的患者在接受單次負(fù)荷劑量的ibalizumab（靜脈注射）之后，病毒載量顯著降低。24周試驗(yàn)期間，病毒載量降低得到維持。在治療期結(jié)束時(shí)，具有不可檢測的病毒載量（HIV-1 <50拷貝/毫升）的研究參與者的比例為43%（平均病毒載量減少3.1log10），50%的患者具有低于200拷貝/毫升的病毒載量。該3期試驗(yàn)的安全性結(jié)果與先前在2b期試驗(yàn)中觀察到的結(jié)果一致，沒有嚴(yán)重的不良事件被認(rèn)為與ibalizumab單抗相關(guān)。
Theratechnologies的高級副總裁兼首席醫(yī)療官Christian Marsolais博士說道：“感染了HIV-1的多藥耐藥患者，迫切需要一種具有新作用機(jī)制的藥物。這些結(jié)果支持向FDA提交生物制品許可證申請（BLA）。如果獲得FDA批準(zhǔn)，ibalizumab將是第一個(gè)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案，這將是在接近10年內(nèi)獲得批準(zhǔn)的首個(gè)新作用機(jī)制?！?br/>
同時(shí)，今天生物制藥公司默沙東（Merck）也宣布了一項(xiàng)關(guān)鍵性3期臨床試驗(yàn)的優(yōu)秀結(jié)果，評估了一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI）在研新藥doravirine（MK-1439）的功效。該研究達(dá)到了主要功效終點(diǎn)：部分參與者在經(jīng)48周治療后達(dá)到小于50個(gè)拷貝/毫升的HIV-1 RNA水平，表明了在治療HIV-1感染的初治（未經(jīng)治療）成年人時(shí)，每天一次的doravirine（DOR）對比每日一次的ritonavir-boosted darunavir（DRV+r）的非劣效性，每個(gè)方案都與tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine （TDF/FTC）或abacavir/lamivudine （ABC/3TC）一起施用。此外，次要終點(diǎn)顯示，與DRV+r治療組相比，經(jīng)DOR治療的患者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的空腹低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。
Doravirine是一種在研NNRTI，由Merck評估用于治療HIV-1感染。在早期臨床研究中，doravirine顯示了良好藥代動力學(xué)（pharmacokinetic）特征，支持每天一次給藥且可以或不給予食物的能力。
Doravirine也在一些正在進(jìn)行的研究中作為具有3TC和TDF（DOR / 3TC / TDF）的固定劑量單片方案進(jìn)行評價(jià)。 第2階段研究包括對未治療的受試者的DOR / 3TC / TDF的評估，所述受試者具有對NNRTI的傳播抗性和由于不耐受而從依法韋侖轉(zhuǎn)換的人。 第三階段研究包括DRIVE-AHEAD，一項(xiàng)在治療初始參與者中比較DOR / 3TC / TDF與依法韋侖/ FTC / TDF的試驗(yàn)，以及DRIVE-SHIFT，一項(xiàng)評估在目前病毒學(xué)方面的人轉(zhuǎn)換為DOR / 3TC / 抑制另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。
托馬斯·杰弗遜大學(xué)（Thomas Jefferson University）傳染病教授Kathleen Squires博士說：“提高對HIV病毒生物學(xué)的了解和從目前治療中獲得的臨床證據(jù)正在推動HIV病毒感染的管理。這項(xiàng)研究的結(jié)果提供了doravirine作為治療初治HIV-1患者的潛在治療選擇的有效性和安全性的可靠證據(jù)。
在DRIVE-FORWARD試驗(yàn)中，經(jīng)48周的治療后，每日一次DOR（100mg）或每日一次DRV+r（分別為800mg和100mg）治療后，參與者達(dá)到小于50個(gè)拷貝/毫升HIV-1 RNA水平的比例分別為83.8%（321/383）和79.9%（306/383）；治療差異（95%置信區(qū)間）為3.9 [-1.6，9.4]。對于DOR和DRV+r治療組，來自基線的平均CD4+ T細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加是相似的：分別為193和186個(gè)細(xì)胞/立方毫米。
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)臨床研究副總裁George Hanna博士說道：“默沙東在三十年來一直處于HIV病毒研究的前沿。我們對這些結(jié)果感到鼓舞，這些結(jié)果為doravirine的療效和安全性提供了額外的見解。”
參考資料：
[1] Merck & Co. （MRK）’s Doravirine， An Investigational Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor （NNRTI） For The Treatment Of HIV-1 Infection， Met Primary Efficacy Endpoint In Pivotal Phase III Trial
[1] Theratechnologies （TH.TO） Announces New Data From The Pivotal Phase III Trial Of HIV Monoclonal Antibody And Long-Acting Investigational Antiretroviral Ibalizumab
[3] 臺灣中裕新藥1.2億美元新合作，突破性新藥ibalizumab離病患更近一步
[4] 速遞 | 中裕新藥艾滋病抗體藥物III期臨床表現(xiàn)優(yōu)異
（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
