在美國(guó)仿制藥發(fā)展歷史上，也曾對(duì)已上市的新藥及其仿制藥進(jìn)行再評(píng)價(jià)，其中最具代表性的是1966-1969年的實(shí)施的“DESI”項(xiàng)目（Drug Efficacy Study Implementation，藥效研究實(shí)施方案），提升了原研新藥質(zhì)量水平，也將仿制藥一致性的評(píng)價(jià)水平由簡(jiǎn)單的“化學(xué)成分類似”升級(jí)為“生物等效”。1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可以通過(guò)“一致性評(píng)價(jià)”上市的藥品范圍，并規(guī)范細(xì)化了一致性評(píng)價(jià)流程及標(biāo)準(zhǔn)，奠定了美國(guó)現(xiàn)代仿制藥審評(píng)制度的基礎(chǔ)。
本文歸納了美國(guó)現(xiàn)行的一致性評(píng)價(jià)的操作流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)政策體系等，以期對(duì)完善我國(guó)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)提供借鑒和建議。
評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)及審評(píng)程序
美國(guó)負(fù)責(zé)藥品審評(píng)的機(jī)構(gòu)是FDA下設(shè)的藥品審評(píng)與研究中心（CDER，簡(jiǎn)稱藥審中心），負(fù)責(zé)仿制藥審評(píng)的是中心下屬的仿制藥部（OGD）。注冊(cè)審評(píng)還需要執(zhí)法部和藥政事務(wù)辦公室參與。仿制藥部包括化學(xué)審評(píng)1、2、3室，生物等效性審評(píng)1、2室以及藥品說(shuō)明書和項(xiàng)目支持部。
美國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)以及上市許可授予采用“一報(bào)一批”的簡(jiǎn)化申請(qǐng)程序，申請(qǐng)人按照相應(yīng)的要求完成生物等效性實(shí)驗(yàn)后，即可以申請(qǐng)ANDA。仿制藥申請(qǐng)者應(yīng)提交通用技術(shù)文件（CTD），共包括4個(gè)模塊內(nèi)容：管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息、臨床研究報(bào)告，其中最核心的“臨床研究報(bào)告”提交的是生物等效性方面的信息。經(jīng)過(guò)初步審查資料完整性后，仿制藥部或藥審中心進(jìn)行“生物等效性審評(píng)”“化學(xué)/微生物審評(píng)”以及“標(biāo)簽審評(píng)”；若生物等效性存疑或不可接受則出具生物利用度缺陷通知；若“化學(xué)/微生物”審評(píng)或標(biāo)簽存在問(wèn)題，則出具不予批準(zhǔn)通知。三部分均通過(guò)審查后進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，符合要求者即可獲得ANDA批準(zhǔn)，允許上市。此種審批程序下仿制藥審批時(shí)限僅為180天左右。
《橙皮書》制度
為了保證仿制藥質(zhì)量，美國(guó)法律要求仿制藥必須與指定的參比制劑藥學(xué)等效和生物等效，以避免仿制過(guò)程中的質(zhì)量誤差傳遞。1979年，美國(guó)確立唯一的法定參照藥（Reference Listed Drug）的環(huán)節(jié)被以法律的形式加以規(guī)定并被明確寫入《橙皮書》（《經(jīng)過(guò)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》）。《橙皮書》按照治療等同性原則將藥品進(jìn)行分類，并詳細(xì)列示了參比制劑及其專利情況（時(shí)間、持有人等），為仿制藥注冊(cè)審批提供便利?！冻绕穬?nèi)容自1997年后在FDA網(wǎng)站公開(kāi)，實(shí)行每月動(dòng)態(tài)調(diào)整。超過(guò)專利期產(chǎn)品將被調(diào)出，新批準(zhǔn)產(chǎn)品被寫入。FDA每年都出版新版的《橙皮書》。
試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理
FDA要求開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)的臨床研究中心符合《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）》，生物分析實(shí)驗(yàn)室符合《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）》即可，對(duì)地域沒(méi)有限制。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不需要經(jīng)過(guò)FDA審批資質(zhì)。臨床試驗(yàn)申辦者可以自由選擇符合管理規(guī)范的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，并及時(shí)在美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（Clinical Trials.gov）進(jìn)行相關(guān)的試驗(yàn)信息登記。美國(guó)對(duì)于臨床試驗(yàn)是以監(jiān)管個(gè)人行為為主的模式，監(jiān)管對(duì)象包括主要研究者（PI）、常駐臨床中心的協(xié)調(diào)員（CRC）、臨床監(jiān)查員（CRA）等。FDA主要關(guān)注點(diǎn)是申辦方和研究者，而試驗(yàn)機(jī)構(gòu)只發(fā)揮平臺(tái)作用，不進(jìn)行重點(diǎn)管理。
專利鏈接制度
專利鏈接制度指的是仿制藥上市批準(zhǔn)與創(chuàng)新藥品專利期滿相“鏈接”及FDA與美國(guó)專利商標(biāo)辦公室（USPTO）的職能相“鏈接”。該制度協(xié)調(diào)專利持有者及仿制企業(yè)之間的利益。
專利期補(bǔ)償
由于專利審查會(huì)用掉一定的時(shí)間，審評(píng)新藥申請(qǐng)也需要相當(dāng)?shù)臅r(shí)間。因而《Hatch-Waxman法案》對(duì)FDA審評(píng)期間損失的專利時(shí)間進(jìn)行有條件補(bǔ)償，但最多只能加5年，且補(bǔ)償后有效專利期不得超過(guò)14年。藥品專利保護(hù)期限補(bǔ)償制度有效地延長(zhǎng)了新藥上市的實(shí)際專利期，推動(dòng)了新藥的研發(fā)。
數(shù)據(jù)獨(dú)占制度
FDA為保護(hù)新藥申請(qǐng)人為獲得首次上市批準(zhǔn)而提交的能夠證明藥品安全有效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，按照藥品的不同具體類型，為其提供不同期限的數(shù)據(jù)保護(hù)期?；瘜W(xué)實(shí)體的數(shù)據(jù)獨(dú)占是5年，罕見(jiàn)病用藥為7年，兒科用藥在原有專利期加上6個(gè)月。獨(dú)占期間不受理相同品種的仿制藥上市申請(qǐng)；除非其自行取得安全有效的數(shù)據(jù)或取得新藥證書持有人的“使用授權(quán)”。
Bolar例外
又叫“專利侵權(quán)豁免規(guī)定”，仿制藥研發(fā)廠家為了上市申請(qǐng)的目的，在原研藥專利期內(nèi)進(jìn)行仿制藥研發(fā)，不被視為侵權(quán)。此條款為專利期屆滿前仿制藥盡快獲得上市審批所需的數(shù)據(jù)提供了法律依據(jù)，削減了原研藥專利期滿后的實(shí)質(zhì)性壟斷，有利于仿制藥市場(chǎng)的發(fā)展。
專利聲明
仿制藥申請(qǐng)時(shí)必須對(duì)其法定參照藥所列的專利提供至少一項(xiàng)聲明：（1）《橙皮書》沒(méi)有列明參照藥的任何專利；（2）專利已經(jīng)到期；（3）專利到期之前仿制藥不尋求批準(zhǔn)；（4）參照藥專利無(wú)效?？梢粤⒓磁鷾?zhǔn)包含第一項(xiàng)或第二項(xiàng)專利聲明的符合批準(zhǔn)條件的簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)。對(duì)包含第三項(xiàng)專利聲明的簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)，則可以給予還未生效的批準(zhǔn)，等專利過(guò)期后才生效。對(duì)以第四項(xiàng)聲明為基礎(chǔ)的仿制藥申請(qǐng)（即專利挑戰(zhàn)申請(qǐng)），必須通知參照藥的專利持有者。參照藥專利持有者在收到通知后，可以在45天內(nèi)提起訴訟，此時(shí)FDA對(duì)簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)的批準(zhǔn)將被自動(dòng)延期30個(gè)月。為了防止原研藥企業(yè)濫用30個(gè)月延遲期，使仿制藥企業(yè)陷入多年法律糾紛，2003年頒布的《醫(yī)療現(xiàn)代化法》規(guī)定原研藥公司對(duì)每個(gè)產(chǎn)品只能提出一次30個(gè)月延遲期申請(qǐng)，如果在延遲期結(jié)束之前，法院認(rèn)定專利無(wú)效，便允許仿制藥上市。
第一個(gè)遞交第四項(xiàng)聲明且專利藥挑戰(zhàn)成功的仿制藥（首仿藥），可以獲得180天的市場(chǎng)獨(dú)占期。如果在同一天有多個(gè)仿制藥成功挑戰(zhàn)，那么都可擁有該獨(dú)占期。在此期間FDA不再批準(zhǔn)相同的ANDA上市，仿制藥可以按照專利藥的80%的價(jià)格銷售。這極大的激勵(lì)了仿制藥企業(yè)向創(chuàng)新藥挑戰(zhàn)的積極性。
生物等效性試驗(yàn)（BE）豁免
2000年8月起，F(xiàn)DA發(fā)布多個(gè)BE豁免的指導(dǎo)原則；針對(duì)具體藥物，推出了《特定藥物的生物等效性評(píng)估指導(dǎo)意見(jiàn)》。FDA提出的試驗(yàn)豁免條件基本是基于BCS分類系統(tǒng)，如口服固體速釋制劑（除口腔內(nèi)吸收制劑）、BCSⅠ類等。一般而言，如果同種藥品相同劑型的高規(guī)格進(jìn)行了BE試驗(yàn)，則活性成分及輔料成相似比例的低劑量可申請(qǐng)豁免。在特定藥物BE指導(dǎo)建議中，存在一些經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期臨床有效性證明的可以通過(guò)參比制劑比較體外溶出曲線來(lái)考察一致性的，如異煙肼片、潑尼松片等，這些品種不推薦采用體內(nèi)試驗(yàn)。（來(lái)源：醫(yī)藥網(wǎng)）
