8月20日晚間，國家藥典委員會在官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于纈沙坦國家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿的公示》，該修訂稿增訂了關(guān)于纈沙坦中N-亞硝基二甲胺含量的相關(guān)要求。
此前，浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)，據(jù)國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人7月29日介紹，歐盟等多國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，NDMA屬于2A類致癌物（即動物實(shí)驗(yàn)證據(jù)充分，人體可能致癌但證據(jù)有限），日常生活中都可能接觸這種物質(zhì)（例如腌制食品），分析此次涉事藥物不會對患者造成嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)，但出于安全考慮，應(yīng)采取停止銷售、召回等風(fēng)險(xiǎn)控制措施。美國FDA于7月27日發(fā)布通告認(rèn)為，服用召回纈沙坦的患者應(yīng)繼續(xù)服用目前的藥物，直到醫(yī)生或藥劑師提供可替代藥品或不同的治療方案。
此次國家藥典委員會發(fā)布的修訂稿要求，在“生產(chǎn)要求”一項(xiàng)增訂：必須對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時(shí)，需對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規(guī)定。
在“檢查”一項(xiàng)增訂N-亞硝基二甲胺照氣相色譜法（通則0521）和質(zhì)譜法（通則0431）測定。
此外，修訂稿還明確要求N-亞硝基二甲胺的限度不得過千萬分之三。
前述國家藥監(jiān)局新聞發(fā)言人7月29日還介紹，截至7月23日，華海藥業(yè)已完成國內(nèi)所有原料藥召回工作。國內(nèi)涉及使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥的共有6家制劑生產(chǎn)企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦膠囊（國藥準(zhǔn)字H20103521）尚未出廠，其他5家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA超出限值，分別為重慶康刻爾制藥有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪膠囊（國藥準(zhǔn)字H20080097）、海南皇隆制藥股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20050508）、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20061058）、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司的纈沙坦氫氯噻嗪分散片（國藥準(zhǔn)字H20090262）、山東益健藥業(yè)有限公司的纈沙坦分散片（國藥準(zhǔn)字H20090319）。上述5家制劑生產(chǎn)企業(yè)已停止使用華海藥業(yè)纈沙坦原料藥，按規(guī)定召回相關(guān)藥品。
【附】
關(guān)于纈沙坦國家標(biāo)準(zhǔn)修訂稿的公示
各相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)和單位：
我委擬修訂纈沙坦藥典標(biāo)準(zhǔn)（具體修訂內(nèi)容見附件），現(xiàn)公示征求意見，公示期自上網(wǎng)之日起一個月。請各有關(guān)單位認(rèn)真復(fù)核。若有異議，請來函與我委聯(lián)系，來函需加蓋公章并附相關(guān)說明及充分的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)（來函同時(shí)需發(fā)送電子版）；公示期滿未回復(fù)意見即視為同意。
聯(lián)系電話：010-67079556
郵箱地址：zhouyi@chp.org.cn
國家藥典委員會
2018年8月17日
纈沙坦
Xieshatan
Valsartan
中國藥典2015年版二部第1547頁
[增訂]
【生產(chǎn)要求】：必須對生產(chǎn)工藝進(jìn)行評估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時(shí)，需對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說明在成品中N-亞硝基二甲胺的含量符合規(guī)定。
【檢查】 N-亞硝基二甲胺 照氣相色譜法（通則0521）和質(zhì)譜法（通則0431）測定。
對照品溶液精密稱取N-亞硝基二甲胺對照品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.03μg的溶液。
供試品溶液精密稱取本品適量，加甲醇溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.1g的溶液。
系統(tǒng)適用性溶液取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 取二甲基酰胺對照品與 N-亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 亞硝基二甲胺對照品各適量 ，加甲醇 ，加甲醇 溶 解并制成每 解并制成每 解并制成每 1ml各約含 6μg的溶液 的溶液 ，搖勻 。
靈敏度溶液精密量取對照品溶液適量，加甲醇定量稀釋制成每1ml中約含0.005.g的溶液。
色譜條件氣相條件 用聚乙二醇（PEG-20M）為固定液（Agilent VF-WAXms，0.25mm×30m，0.25.m或效能相當(dāng)）的毛細(xì)管柱；初始柱溫為45℃，保持1分鐘，以每分鐘15℃的速率升溫至180℃，再以每分鐘20℃速率升溫至230℃，保持1分鐘；進(jìn)樣口溫度200℃；載氣為氦氣，流速為每分鐘1ml。進(jìn)樣1μl。
質(zhì)譜條件采用EI離子源，電壓為70eV，離子源溫度為230℃；氣相色譜-質(zhì)譜接口溫度為280℃；檢測模式為SIM，檢測離子m/z為74。
系統(tǒng)適用性要求系統(tǒng)適用性溶液色譜圖中，二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 二甲基酰胺峰與 N-亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 亞硝基二甲胺峰 之間的分離度應(yīng)符合要求；靈敏度溶液色譜圖中，主峰峰高的信噪比應(yīng)大于10；取對照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次，主峰面積的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于10%。
測定法 精密量取供試品溶液和對照品溶液各1μl，分別進(jìn)樣，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有與N-亞硝基二甲胺峰保留時(shí)間一致的色譜峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算N-亞硝基二甲胺的含量。
限度 不得過千萬分之三。（來源：澎湃新聞）
