2019年美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)（AAN）年會(huì)于5月4日-10日在美國費(fèi)城舉行。此次會(huì)議上，默沙東（Merck & Co）公布了一項(xiàng)III期臨床研究的數(shù)據(jù)，該研究評(píng)估了失眠藥物Belsomra（suvorexant）C-IV用于輕度至中度阿爾茨海默癡呆患者失眠治療的有效性和安全性。該研究是在這一患者群體中評(píng)估一種失眠藥物的首個(gè)III期多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography，PSG）研究，結(jié)果顯示達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。
該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究，在患有輕度至中度阿爾茨海默癡呆（簡易精神狀態(tài)量表[MMSE]評(píng)分為12-26）和失眠（平均總睡眠時(shí)間少于6小時(shí)）的患者中開展，評(píng)估了10mg劑量Belsomra相對(duì)于安慰劑的療效和安全性，根據(jù)臨床反應(yīng)服藥劑量可增加至20mg（77%接受Belsomra治療的患者在治療第2周后將劑量從10mg增加到20mg）。在睡眠實(shí)驗(yàn)室中通過整夜PSG測量睡眠。研究包括為期3周的篩查期、為期2周的單盲安慰劑導(dǎo)入期、隨后是為期4周的雙盲隨機(jī)治療期。在隨機(jī)分組前14天的訪視、隨機(jī)分組前7天的基線訪視、4周雙盲治療期后，在睡眠實(shí)驗(yàn)室對(duì)患者睡眠進(jìn)行整夜PSG測量。研究的主要終點(diǎn)是在治療第4周PSG測量的平均總睡眠時(shí)間（TST，分高表明睡眠改善）相對(duì)基線的變化。次要終點(diǎn)是以分鐘為單位測量的持續(xù)睡眠后覺醒（WASO）的平均時(shí)間，定義為持續(xù)睡眠至少持續(xù)10分鐘后的PSG記錄期內(nèi)的總喚醒時(shí)間（較低分?jǐn)?shù)對(duì)應(yīng)較好的睡眠）。額外的探索性測量包括醫(yī)師評(píng)估的臨床醫(yī)生對(duì)失眠嚴(yán)重程度的總體印象（CGI-S）和護(hù)理者報(bào)告的受試者主觀睡眠質(zhì)量評(píng)分（SSQR）。
在完成研究的受試者中（Belsomra組 n=136例，安慰劑組 n=141例），接受Belsomra和安慰劑的患者平均（SD）基線TST分別為278（77）和274（84）分鐘。主要終點(diǎn)方面，治療4周后，與安慰劑組相比，Belsomra組平均TST顯著增加28.2分鐘（TST基于模型的最小平方平均值相對(duì)基線的變化：Belsomra組73.4分鐘，安慰劑45.2分鐘；差異=28.2分鐘[95%CI:11,45]；p＜0.005）。次要終點(diǎn)測量顯示，與安慰劑組相比，Belsomra組WASO表現(xiàn)出改善（WASO基于模型的最小平方平均值相對(duì)基線的變化：Belsomra -41.8分鐘，安慰劑-32.5分鐘；差異=15.7分鐘[95%CI:-28,-3.3]；p=0.01）。
根據(jù)研究方案規(guī)定，通過不良事件報(bào)告、實(shí)驗(yàn)室分析、心電圖和體檢評(píng)估安全性。Belsomra組22.5%（n=32/142）和安慰劑組16.1%（n=23/143）記錄了不良事件。每組有1例患者因不良事件中止治療。最常記錄的不良事件是嗜睡，Belsomra治療組為4.2%（n=6），安慰劑組為1.4%（n=2）。嗜睡嚴(yán)重程度為輕度至中度。其他不良事件包括：頭痛（Belsomra組5例 vs 安慰劑組6例）、口干（n=3例 vs n=1例）和跌倒（n=3例 vs n=0例）。
Belsomra：全球首個(gè)食欲素受體拮抗劑類失眠藥物
有研究顯示，失眠影響45%的阿爾茨海默病患者。導(dǎo)致失眠的因素有許多，包括大腦中的覺醒促進(jìn)信號(hào)壓倒睡眠促進(jìn)信號(hào)時(shí)。在人類大腦中，有許多神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)覺醒，包括食欲素（orexin）信號(hào)系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默患者腦脊液中orexin水平升高。阿爾茨海默病患者腦組織的變化與精神能力的喪失有關(guān)，也被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致睡眠/覺醒周期的中斷，從而導(dǎo)致睡眠問題。許多阿爾茨海默病患者比那些沒有阿爾茨海默病的患者醒得更頻繁，保持清醒的時(shí)間更長，這可能導(dǎo)致睡眠/清醒模式的顯著改變。
Belsomra的活性藥物成分為suvorexant，這是一種首創(chuàng)的（first-in-class）、口服、高選擇性食欲素受體拮抗劑。食欲素是一種神經(jīng)遞質(zhì)，存在于大腦的某個(gè)特定部位，可以幫助一個(gè)人保持清醒。Belsomra被認(rèn)為是通過拮抗食欲素受體發(fā)揮其治療作用機(jī)制。
該藥物在美國于2014年8月獲得FDA批準(zhǔn)，治療失眠成人患者。此次批準(zhǔn)，使Belsomra成為全球批準(zhǔn)的首個(gè)新一類失眠藥物??食欲素受體拮抗劑。該藥目前上市劑量規(guī)格為5mg、10mg、15mg、20mg片劑。
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)科學(xué)全球臨床研究副總裁W.Joseph Herring博士表示，“失眠和其他睡眠障礙在阿爾茨海默病癡呆患者中更為常見，但在這一人群中睡眠藥物的有效性和安全性的證據(jù)仍然有限。Belsomra治療阿爾茨海默病癡呆患者失眠的療效和安全性令我們深受鼓舞。我們計(jì)劃將這些數(shù)據(jù)提交給美國FDA，以便將其納入Belsomra處方信息中?！保▉碓矗盒吕酸t(yī)藥）
文章參考來源：Merck’s BELSOMRA? (suvorexant) C-IV Meets Primary Efficacy Endpoint in Phase 3 Trial for the Treatment of Insomnia in People with Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease Dementia
