當(dāng)下是一個大變革時代,全球都處于百年未有之大變局中。
2018年底開始強力推行的國策(集采和醫(yī)保談判)以徹底顛覆中國制藥工業(yè)界游戲規(guī)則的面目突如其來,改革開放40年所形成的中國仿制和創(chuàng)新藥物市場運營模式被全面改寫,這一歷史時期所形成的仿制和創(chuàng)新藥物研發(fā)空間正在被極度壓縮。
對于仿制藥而言,國家集采造成國內(nèi)仿制藥利潤斷崖式下滑,進入微利時代,企業(yè)面臨“中標(biāo)慘勝、不中慘敗”困局。
對于創(chuàng)新藥而言,資本驅(qū)動下,數(shù)以百計以創(chuàng)新研發(fā)為主業(yè)的初創(chuàng)型BIOTECH潮水般涌現(xiàn),導(dǎo)致國內(nèi)Fast-follow、Me-too創(chuàng)新同質(zhì)化更為嚴(yán)重,競爭空前激烈。受國家醫(yī)保談判影響,Me-too創(chuàng)新藥已變?yōu)椤邦惙轮扑帯?利潤空間被大幅擠壓,借國家政策獲得高額回報時代已完全終結(jié)。
行業(yè)巨變大背景下,2020年的中國制藥工業(yè)格局已全然不同于以往,除改革開放40年間成長起來的一批大型制藥企業(yè)(不含中成藥和原料藥)外,資本驅(qū)動下還催生了一批“初創(chuàng)”BIOTECH(不含CRO)。這兩類公司的背景截然不同,因而其發(fā)展目標(biāo)、路徑和策略選擇亦大相徑庭。
今年以來,轉(zhuǎn)型八載的科倫藥物研究頗受投資人關(guān)注,有人支持期待,有人批評質(zhì)疑?？苽愌邪l(fā)轉(zhuǎn)型進展如何?創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略究竟是如何規(guī)劃的?
近日,我們有幸對科倫藥物研究院管理團隊主要成員【科倫首席科學(xué)家,研究院院長王晶翼博士;研究院首席戰(zhàn)略官馮毅博士;研究院副院長,仿制藥負(fù)責(zé)人趙棟博士;研究院創(chuàng)新中心主任宋宏梅博士;研究院臨床中心副主任卿燕博士】進行了走訪,希望從大變革時代的背景中,去深入了解科倫研發(fā)轉(zhuǎn)型、創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略的客觀真實情況,以更好解答社會各界、尤其是對科倫研發(fā)寄予厚望投資人的疑慮。
筆者:科倫藥業(yè)是國內(nèi)輸液行業(yè)龍頭企業(yè),2013年啟動研發(fā)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型,不斷加大研發(fā)投入,已逐步躋身國內(nèi)研發(fā)企業(yè)前列。請問作為以輸液制造起家的藥企,在研發(fā)轉(zhuǎn)型之初是如何思考和規(guī)劃研發(fā)戰(zhàn)略的?如何評價科倫8年的轉(zhuǎn)型戰(zhàn)略?
王晶翼博士(科倫首席科學(xué)家,研究院院長):
科倫的藥物研究戰(zhàn)略是基于企業(yè)背景和基礎(chǔ),緊跟企業(yè)發(fā)展階段及行業(yè)環(huán)境變化而不斷演進和自我優(yōu)化調(diào)整的。
2013年,科倫啟動研發(fā)轉(zhuǎn)型時,正處于中國醫(yī)藥行業(yè)大變革的前夜。作為中國輸液行業(yè)龍頭、國內(nèi)大型仿制藥企業(yè)集團之一,科倫擁有數(shù)萬名生產(chǎn)、銷售人員和遍及16個省區(qū)數(shù)百條規(guī)?；a(chǎn)線,但與恒瑞、天晴、齊魯、揚子江等國內(nèi)大型制藥企業(yè)相比,研發(fā)基礎(chǔ)異常薄弱。這些優(yōu)秀企業(yè)大都已完成頗具規(guī)模的研發(fā)團隊和體系建設(shè),仿制和創(chuàng)新管線亦系統(tǒng)布局多年,至少領(lǐng)先科倫10年以上。
與初創(chuàng)型BIOTECH不同,科倫的研發(fā)轉(zhuǎn)型必須兼顧為數(shù)萬名企業(yè)員工謀福利、求長遠(yuǎn)發(fā)展的企業(yè)責(zé)任,同時滿足中國民眾用藥“經(jīng)濟性”“可及性”的“大藥廠”社會責(zé)任;在V3新時代,對“大藥廠”而言,更加需要研發(fā)全程關(guān)鍵要素的研究能力,才能更好應(yīng)對同質(zhì)化競爭,才能保證有競爭力產(chǎn)品連續(xù)和穩(wěn)定上市。基于此,科倫只能選擇“大藥廠”研發(fā)理念和模式,從仿制快速起步,并借鑒全球MNC經(jīng)驗,全力啟動創(chuàng)新;由此確定了“以仿制為基礎(chǔ),以仿制推動創(chuàng)新,以創(chuàng)新驅(qū)動未來”的“創(chuàng)新驅(qū)動,內(nèi)生增長”發(fā)展戰(zhàn)略。
科倫的目標(biāo)是:用盡可能短的時間,盡可能少的資金投入,實現(xiàn)盡可能快的產(chǎn)出,并快速構(gòu)建達(dá)到或超越優(yōu)秀同行能力、水平的仿制藥和創(chuàng)新藥產(chǎn)品管線及研發(fā)功能體系。形象比喻,就是兩架功能完備、良好運轉(zhuǎn)、相輔相成、可持續(xù)產(chǎn)出的仿制和創(chuàng)新研發(fā)機器。
為快速追趕,科倫幾乎從零起步,在快速引進外部項目、建立管線同時,多措并舉,一邊建團隊,一邊推動項目進展,一邊持續(xù)優(yōu)化研發(fā)體系、提升研發(fā)能力。
2015年開始,中國制藥工業(yè)界進入大變革時代。從藥品審評審批制度變革“每周一策”,到2016年“一致性評價”,再到2018年以大幅降低藥價的國家集采,無一不在深刻地影響和考驗著醫(yī)藥企業(yè)戰(zhàn)略決策能力和戰(zhàn)略調(diào)整能力。
對科倫而言,這兩架快速誕生于V2年代且初建不久的研發(fā)機器,面臨更多劇變時代的挑戰(zhàn)。比如,如何快速調(diào)整研究方案以適應(yīng)層出不窮的審評新政?如何有效提升仿制藥的難度、特色、優(yōu)勢和成本競爭力?創(chuàng)新藥如何更加聚焦優(yōu)勢、避免同質(zhì)化?從無到有的新團隊如何精準(zhǔn)評價成員績效和能力,如何進行與變革時代相適應(yīng)的管理優(yōu)化、人崗匹配和能力提升,實現(xiàn)從有到強?這些都是必須快速決策、實時調(diào)整并落實在研發(fā)管理全程的關(guān)鍵要素和能力。
為使兩架機器快速成長為支撐企業(yè)V3新時代發(fā)展的新機器,諸多工作必須兼顧并行,建設(shè)與完善、適應(yīng)性調(diào)整和進一步優(yōu)化幾乎同步展開,同時還不能耽誤管線建設(shè)和項目推進。
道有險阻,顛沛者知。在行業(yè)劇變復(fù)雜大環(huán)境中,科倫抓住機遇,充分利用外部資源和推動項目研究同時,全身心傾注于兩架機器的打造和改進。用了八年時間,不到40億資金投入,組建了與優(yōu)秀同行類似規(guī)模和效率的仿制和創(chuàng)新研發(fā)團隊,構(gòu)建了與優(yōu)秀同行類似的仿制和創(chuàng)新產(chǎn)品管線及研發(fā)體系,實現(xiàn)了不弱于優(yōu)秀同行的仿制產(chǎn)品上市成果(近4年批產(chǎn)56個產(chǎn)品,位列全國第二),即使在集采背景下,這些新產(chǎn)品近三年也累計實現(xiàn)新增銷售收入超過45億元,顯著高于國內(nèi)頭部BIOTECH公司相同時間段的銷售表現(xiàn)【百濟、信達(dá)、君實的累計銷售收入分別為33億元,19.4億元和12億元(數(shù)據(jù)來自各公司年報)】,開始逐漸進入反哺和支持持續(xù)研發(fā)投入的良性循環(huán),未來三年預(yù)計還將上市約70項;創(chuàng)新藥在良性發(fā)展的研發(fā)管線(13項已獲批臨床,12項處于PCC至IND階段,36項處于藥物發(fā)現(xiàn)至PCC階段)基礎(chǔ)上,即將完成上市前“最后一公里”沖刺,進而推動科倫實現(xiàn)了從單純輸液到高技術(shù)綜合型醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型。
未來,科倫還必將跟隨國家政策和行業(yè)形勢變化,持續(xù)不斷地打磨和提升兩架研發(fā)機器的性能,以堅定戰(zhàn)略自信,圖其至遠(yuǎn)。
筆者:我們理解仿制藥是科倫研發(fā)戰(zhàn)略的基礎(chǔ),公司布局了龐大的仿制產(chǎn)品管線,這里有什么特別的思考和設(shè)計嗎?實際實施成效如何?國家集采力度超乎想象,引發(fā)投資界人士普遍擔(dān)憂,對此科倫有何對策?
馮毅博士(研究院首席戰(zhàn)略官):
縱觀全球優(yōu)秀大型仿制藥企業(yè),無一不是擁有龐大的、數(shù)以千計的產(chǎn)品管線,其基本策略就是通過規(guī)模降低成本,通過產(chǎn)品集群建立市場競爭優(yōu)勢。
科倫結(jié)合企業(yè)自身特點,沿用了類似策略:從輸液和注射劑型入手,先易后難,先強化優(yōu)勢、再突破難點,持續(xù)構(gòu)建特色優(yōu)勢產(chǎn)品集群。
為實現(xiàn)快速上市產(chǎn)品、快速利潤回報、快速進入投入與產(chǎn)出良性循環(huán),轉(zhuǎn)型伊始,科倫就從臨床需求滿足度、上市位次、技術(shù)難度、成本和研發(fā)周期等科學(xué)和市場維度,進行了仿制管線的頂層設(shè)計和短、中、長產(chǎn)品管線的系統(tǒng)布局。
八年來,科倫已在普通注射劑和輸液類藥物、普通口服制劑、復(fù)雜仿制藥和改良創(chuàng)新藥領(lǐng)域形成了持續(xù)研發(fā)投入、持續(xù)產(chǎn)出的正向循環(huán)。
作為產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的輸液及注射劑領(lǐng)域,2017年至今共批準(zhǔn)27項新產(chǎn)品,包括帕瑞昔布、唑來膦酸等首仿重大品種,碳酸氫鈉林格、莫西沙星等輸液迭代品種,以及多特、多嘉等腸外營養(yǎng)多腔室輸液升級品種。目前13個輸液生產(chǎn)基地產(chǎn)能已基本飽和,后續(xù)管線還在研62項,可保證科倫輸液和注射劑工業(yè)體系的持續(xù)價值提升。
口服制劑領(lǐng)域,2018年首個普通口服制劑批產(chǎn),至今已獲批24項(仿制藥10項,一致性評價14項),其中以吉非替尼、托法替布、達(dá)泊西汀、伐地那非、恩格列凈等產(chǎn)品獲批為標(biāo)志,科倫仿制藥已實質(zhì)性進入腫瘤、自身免疫、男科、糖尿病等重大疾病領(lǐng)域。10個品種全國集采中標(biāo),獲得非輸液品種全國市場準(zhǔn)入資格。
復(fù)雜仿制藥和改良創(chuàng)新藥領(lǐng)域,重點依托脂質(zhì)體、納米粒、脂肪乳、造影劑、粉液雙室袋、吸入制劑、透皮制劑等難度平臺形成優(yōu)勢產(chǎn)品集群,布局了127項復(fù)雜仿制和改良創(chuàng)新藥管線。2020年紫杉醇白蛋白、丙泊酚中長鏈脂肪乳相繼上市,標(biāo)志著科倫復(fù)雜仿制藥完成了研發(fā)、臨床和上市閉環(huán)。
2017年至今,56項產(chǎn)品獲批生產(chǎn)(首仿/首家22項),獲批數(shù)量位居全國第二,以2個產(chǎn)品之差僅次于齊魯(如圖1所示)。
這批新產(chǎn)品的連續(xù)上市,建立起了科倫在腸外營養(yǎng)、細(xì)菌感染及體液平衡領(lǐng)域的產(chǎn)品集群優(yōu)勢,開始進入腫瘤、心腦血管、麻醉鎮(zhèn)痛和男科等疾病領(lǐng)域并逐步強化,已為科倫帶來良好市場回報,并開始逐漸進入反哺和支撐持續(xù)研發(fā)投入的良性循環(huán)。
未來3年,科倫陸續(xù)上市的仿制與改良創(chuàng)新藥將超過70項。具有技術(shù)壁壘的腸外營養(yǎng)多室袋、脂肪乳/乳劑、粉液雙室袋、造影劑等平臺有望進入批量產(chǎn)出階段,科倫將進一步強化細(xì)菌感染、腸外營養(yǎng)、腫瘤、心腦血管、麻醉鎮(zhèn)痛、呼吸、男科等疾病領(lǐng)域產(chǎn)品集群優(yōu)勢,并開始在糖尿病、診斷造影、腎病等重大或特色疾病領(lǐng)域,形成新的產(chǎn)品集群。
2018年后,面對集采后時代的挑戰(zhàn),科倫已經(jīng)著力建設(shè)更多優(yōu)勢和特色技術(shù)平臺(見圖2),進一步加大了對復(fù)雜原料、復(fù)雜制劑、NDDS和改良型創(chuàng)新項目的立項和研發(fā)力度,并適度縮減技術(shù)門檻較低項目立項。這些長研發(fā)周期、高技術(shù)門檻仿制藥大概率會贏得不低于創(chuàng)新藥的利潤回報。(如圖2所示)
集采是一把雙刃劍,在把低技術(shù)門檻仿制藥打入紅海時,也必將加速推動行業(yè)優(yōu)勝劣汰,仿制藥企業(yè)高度集中化、行業(yè)利潤回歸正常水平是可以預(yù)見的未來,這里必有科倫一席之地。
筆者:我們注意到近一年來不少投資人對科倫仿制藥項目獲批情況、發(fā)補率較高問題等比較關(guān)注,有一些批評意見,對此公司有何看法?
趙棟博士(研究院副院長,仿制藥研發(fā)負(fù)責(zé)人):
確實有自媒體文章用精確項目列表詢問科倫,部分仿制藥項目遲遲未能獲批的原因。公司特別贊賞作者對科倫長年跟蹤研究的負(fù)責(zé)任態(tài)度,稍顯遺憾的是文章所披露數(shù)據(jù)結(jié)果不盡準(zhǔn)確:未獲批項目中,有10個項目已經(jīng)獲批而未被統(tǒng)計在列(羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液,鹽酸莫西沙星片,丙氨酰谷氨酰胺氨基酸(18)注射液,中長鏈脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(16%)電解質(zhì)注射液,氨基酸葡萄糖注射液(克靈麥N9G15E),氨基酸(16)/葡萄糖(48%)電解質(zhì)注射液(16AA-special),脂肪乳(10%)/氨基酸(15)/葡萄糖(20%)注射液(克林維,N4-550),伐地那非片,脂肪乳氨基酸(17)/葡萄糖(11%)注射液,丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液等);有15個項目經(jīng)團隊綜合評估集采形勢下的競爭態(tài)勢和未來市場價值后已主動終止;其余項目與國內(nèi)同行研發(fā)進度相當(dāng),預(yù)計2020年獲批1項,2021年獲批12項,2022年獲批10項,2023-2024年獲批7項。
科倫仿制藥研發(fā)體系建設(shè)時間比優(yōu)秀同行更短,但當(dāng)下研發(fā)水平和實力已經(jīng)比肩,品種獲批方面各有特點,互有短長;既有過五關(guān)、斬六將的輝煌,也有敗走麥城的失意。
比如,紫杉醇白蛋白為4類仿制,雖然科倫申報較晚(第六家),但獲批較快(第四家);而多西他賽白蛋白、伊立替康脂質(zhì)體為2類改良創(chuàng)新藥,其研究內(nèi)涵和時間需求與創(chuàng)新藥類似,與4類仿制有天壤之別,科倫進度與國內(nèi)同行基本一致。阿立哌唑微晶則因需要新建無菌原料生產(chǎn)線而延誤了臨床樣品提供時間,臨床進度稍有延遲,目前仍然保持國內(nèi)首家,正在全力入組。
還有投資人以帕瑞昔布山東集采降價90%為案例質(zhì)疑科倫的仿制戰(zhàn)略,但這恰恰證明了科倫仿制藥研發(fā)“速度、特色、難度和集群”戰(zhàn)略的正確性。且不說科倫帕瑞昔布2013年立項之時,沒有人會預(yù)計到2018年會有大幅降價的國家集采;單說帕瑞2017年快速首仿上市至今,其利潤回報已是研發(fā)投入的30倍以上,是一個非常成功的快速仿制案例;更何況,在麻醉鎮(zhèn)痛領(lǐng)域,帕瑞昔布只是科倫先發(fā)項目,后續(xù)產(chǎn)品還會源源推出,可以確?？苽愒诖酥委燁I(lǐng)域的市場優(yōu)勢和持續(xù)盈利能力,20億市場容量的丙泊酚、右美托咪定等均已獲批。
構(gòu)建產(chǎn)品集群是科倫一以貫之的仿制藥研發(fā)戰(zhàn)略,集采的發(fā)生更是客觀上佐證了科倫最初戰(zhàn)略選擇的遠(yuǎn)見,科倫產(chǎn)品集群優(yōu)勢足以讓公司從容應(yīng)對集采。
目前,科倫仿制研發(fā)已構(gòu)建并逐步完善形成了適應(yīng)當(dāng)下及未來,覆蓋管線建設(shè)與評估、項目推進管控、臨床研究、放行申報與獲批、生產(chǎn)與商業(yè)轉(zhuǎn)化的矩陣式研發(fā)和管控體系。特別值得一提的是,2018年起,科倫著力構(gòu)建了覆蓋仿制研發(fā)全過程的質(zhì)量保障體系。通過科學(xué)、合規(guī)放行,近3年研究缺陷發(fā)補逐年降低,2020年已無重大缺陷發(fā)補,研究質(zhì)量和效率的提升效果將在后續(xù)產(chǎn)出中得到體現(xiàn)和釋放。
筆者:科倫仿制藥研發(fā)成果有目共睹,我們更關(guān)注科倫的創(chuàng)新藥研發(fā)。目前國內(nèi)不同類型企業(yè)有不同的創(chuàng)新模式,有些特別受資本市場的追捧。請問科倫對創(chuàng)新藥研發(fā)進行了怎樣的戰(zhàn)略思考和頂層設(shè)計?取得了哪些創(chuàng)新成果?如何評價科倫這些年的創(chuàng)新研發(fā)工作?
馮毅博士:
科倫的創(chuàng)新起步于2013年7月。七年以來,借鑒MNC成功經(jīng)驗,在全力使用外部資源,加強管線建設(shè)和推動項目研究同時,著眼于自身能力建設(shè),已快速構(gòu)建了功能涵蓋靶點驗證、分子設(shè)計與優(yōu)化、臨床前和臨床研究,轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)密切介入其中的完整創(chuàng)新體系,以達(dá)成提高創(chuàng)新研發(fā)成功率、全程挖掘差異化臨床優(yōu)勢、實現(xiàn)優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新產(chǎn)品持續(xù)上市的目標(biāo)。
與資本驅(qū)動、license-in為主導(dǎo)的BIOTECH相比,科倫采用了不同的創(chuàng)新模式和路徑,功能平臺和體系建設(shè)更為復(fù)雜,也必然需要較多時間來完善成熟。從長遠(yuǎn)發(fā)展角度,這是必須付出的代價和經(jīng)歷的過程。科倫相信一個淺顯的道理:磨刀不誤砍柴工,工欲善其事、必先利其器。
科倫構(gòu)建全功能創(chuàng)新體系,強調(diào)自身能力建設(shè)還基于以下考量:
首先,通過完善的研究體系才有可能做到項目全流程設(shè)計和管控,才能更好地應(yīng)對當(dāng)今殘酷的同質(zhì)化競爭,才有可能真正做到better、best,甚至未來的first;
其次,自身能力強大才能有效遴選并用好外部資源,包括CRO、各類外部合作以及l(fā)icense-in等;
第三,項目自研才會擁有更多項目權(quán)益,才有機會發(fā)掘基于權(quán)益的更多商業(yè)價值,比如license-out;
第四,優(yōu)秀自研能力和商業(yè)化開發(fā)能力才能使民族醫(yī)藥企業(yè)有機會自立于全球醫(yī)藥世界之林。
兩種模式孰優(yōu)孰劣,短期尚難定論,相信再有五到十年商業(yè)化過程的檢驗,潮水退去之后,當(dāng)會形成業(yè)界共識。
目前,科倫獲準(zhǔn)臨床研究創(chuàng)新項目共13項(包括生物類似藥3項,生物創(chuàng)新藥5項和創(chuàng)新小分子5項);開展了20余項臨床研究,涵蓋注冊臨床2項(A167、A140)、即將啟動注冊臨床1項(A166)、臨床II期1項(A277)、臨床Ib期1項(A223)、臨床Ia期4項(A264、A204、A168、A206)、準(zhǔn)備啟動臨床2項(A289、A293)、暫緩2項(A157、A212);已推動至IND和準(zhǔn)備IND階段5項,PCC到IND階段7項。
科倫見賢思齊,長期堅持與行業(yè)先進對標(biāo)。對比可以看出,科倫創(chuàng)新項目開始進入臨床第一個五年的成果(獲批臨床項目數(shù)量)是優(yōu)秀的,超過了部分企業(yè)前10年成果(見表1)。這意味著科倫僅用了五年時間,就完成了這些企業(yè)8-10年的工作量,并在此過程中建立了相對完備的創(chuàng)新研發(fā)團隊和體系,為下一個五年產(chǎn)出打下了堅實基礎(chǔ),預(yù)計2021年科倫將新申報IND 5-6項。(見表1)
與新興優(yōu)秀BIOTECH相比,科倫用較少投入構(gòu)建了數(shù)量最多的臨床管線,建立了最完整的創(chuàng)新藥全功能研發(fā)體系(見表2)
筆者:國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)雖然保持著極高熱度,但國家醫(yī)保談判已使業(yè)界對fast-follow和me-too類創(chuàng)新的前景持謹(jǐn)慎態(tài)度,尤其是近年大分子領(lǐng)域異?；馃岬膯慰癸L(fēng)潮和雙抗風(fēng)潮等,請問科倫如何應(yīng)對國內(nèi)創(chuàng)新“同質(zhì)化”嚴(yán)重問題呢?
宋宏梅博士(研究院創(chuàng)新中心主任):
近年,政府政策導(dǎo)向和資本積極助推使得中國創(chuàng)新藥研發(fā)異?；鸨?但同質(zhì)化嚴(yán)重、創(chuàng)新質(zhì)量普遍不高。
2018年,科倫審時度勢,開始對創(chuàng)新戰(zhàn)略和研發(fā)管理體系進行針對性調(diào)整、優(yōu)化,從跟隨式創(chuàng)新逐步邁入全面追求差異化優(yōu)勢和國際化價值創(chuàng)新,并開始介入具有First-in-Class機會的突破性創(chuàng)新。
為保障創(chuàng)新戰(zhàn)略有效落地,科倫在創(chuàng)新研發(fā)體系管理方面進行了大力度優(yōu)化調(diào)整,比如:
建立了保障Me-better研發(fā)目標(biāo)的管控機制,悉心梳理確定了“從立項、新藥發(fā)現(xiàn)、臨床前開發(fā)、臨床研究到生產(chǎn)成本控制等全流程”追求Me-better的項目管理要素、流程和決策機制,并通過項目負(fù)責(zé)人(PL)牽動技術(shù)平臺,推行矩陣式管理。
建立了基于靶點價值、研究策略和市場預(yù)期的項目分級管理和動態(tài)調(diào)整機制,并以技術(shù)平臺發(fā)展為基礎(chǔ),逐步構(gòu)建以“同類更優(yōu)”(Me-better)為主,少量“同類第一”(First-in-Class)的生物技術(shù)和創(chuàng)新小分子藥物研發(fā)管線,僅保留少量匹配特定疾病領(lǐng)域聯(lián)合用藥需求的Me-too類項目。
全力聚焦強化和升級優(yōu)勢技術(shù)平臺,如ADC平臺、基于結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)藥化設(shè)計(SBDD);并采用內(nèi)部自研與引進、合作共開發(fā)并行,部分早期高創(chuàng)新度項目以專利布局為階段性目標(biāo)等方式,有效控制創(chuàng)新風(fēng)險和投入。
也有自媒體談到科倫熱衷于單抗。其實何止是科倫,國內(nèi)創(chuàng)新研發(fā)的頭部大藥廠和BIOTECH都熱衷于單抗,這是當(dāng)下全球醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)熱點。究其原因,主要是單抗技術(shù)已經(jīng)成熟,臨床成藥性風(fēng)險比小分子更低,更容易fast-follow。在科倫生物技術(shù)藥創(chuàng)新管線中,單抗項目占比為40%左右,相對合理,并且采用了外部合作方式,共擔(dān)研發(fā)風(fēng)險(例如:A289、A293)。更為重要的是,單抗技術(shù)基礎(chǔ)是布局ADC、雙抗、甚至CAR-T等新興產(chǎn)品的必要條件,科倫ADC管線和雙抗管線就是這樣打造出來的。
雙特異性抗體近年研發(fā)火熱,科倫亦早有布局,首個項目(A337)已提交IND申請。雙抗的核心是靶點組合和結(jié)構(gòu)設(shè)計,靶點組合需要對相關(guān)生物學(xué)機制有深入理解,靶點之間須有協(xié)同增效作用;結(jié)構(gòu)設(shè)計方面,盡管全球已有上百種結(jié)構(gòu)處于不同研究階段,但哪些能夠真正實現(xiàn)轉(zhuǎn)化,并在臨床上驗證出期待的療效和安全性尚存在極大風(fēng)險。對此,科倫經(jīng)過充分科學(xué)評估,采用了較為審慎的態(tài)度,積極介入,但絕不冒進,以避免成為“先烈”。
集采和醫(yī)保談判會導(dǎo)致一般單抗產(chǎn)品未來市場利潤預(yù)期不確定,不止單抗,凡是國內(nèi)同行一哄而上的靶點和項目,無論仿制和創(chuàng)新,都會面臨大幅降價的集采和醫(yī)保談判危機,突破方法唯有差異化(難度、特色、Me-better或更超前的First-in-Class)、自身管線組合用藥和成本領(lǐng)先。
在成熟技術(shù)平臺和科學(xué)管理體系支持下,科倫創(chuàng)新團隊研發(fā)能力和效率穩(wěn)步提升。生物技術(shù)藥在繼A166和A264之后,又悉心布局了包含不同彈頭、linker和抗體策略的新一代ADC項目10余項,覆蓋不同適應(yīng)癥人群。除了強化管線,還在抗體生產(chǎn)成本控制方面尋求競爭力,通過優(yōu)化細(xì)胞株提高表達(dá)量、自研培養(yǎng)基及新工藝開發(fā)、設(shè)備和耗材國產(chǎn)化替代等手段,在保障產(chǎn)品質(zhì)量基礎(chǔ)上,優(yōu)化供應(yīng)鏈,實現(xiàn)成本與同類藥物相當(dāng)或更低。創(chuàng)新小分子在保障Me-better目標(biāo)前提下,針對第一梯隊重點項目,集中資源突破,近期已有部分項目從立項到Pre-IND申報,用時不到3年,快于行業(yè)平均水平。
筆者:臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)最后,也是最核心、最重要的工作,剛才談到科倫已經(jīng)有大量創(chuàng)新項目已經(jīng)或即將進入臨床研究,這是投資人非常關(guān)注的,可否談?wù)効苽愒谶@方面的進展情況?
馮毅博士:
科倫臨床研究體系建設(shè)是在2017年僅能開展簡單BE研究的單薄基礎(chǔ)上起步的,全力投入臨床研究功能體系建設(shè)時間不足4年,而恒瑞、天晴等優(yōu)秀同行大都擁有已經(jīng)打磨10年以上的成熟團隊、體系和經(jīng)驗。
臨床研究平臺是科倫兩架研發(fā)機器中最后一個相對薄弱的環(huán)節(jié),正處于關(guān)鍵爬坡期。團隊成員大多數(shù)為新加盟,新知識的學(xué)習(xí)累積、配合協(xié)同流暢度、功能平臺運行效率等方面均在進步過程中,仍需相當(dāng)時間來完成全新團隊在更多創(chuàng)新項目的研究經(jīng)驗積累和功能體系磨合。投資人對科倫臨床研究效率質(zhì)疑較多,完全可以理解,科倫團隊自身又何嘗不是心急如焚。
臨床高端人才引進也絕非易事。一方面,全球MNC具備創(chuàng)新藥臨床研究全程科學(xué)和管理經(jīng)驗的華人高端人才本來稀缺,另一方面,國內(nèi)創(chuàng)新同行不計代價的人才爭奪戰(zhàn),更導(dǎo)致部分人才市場魚目混珠、良莠不齊或奇貨可居,需要企業(yè)花費更大代價和更多時間來甄別優(yōu)劣和有效使用,科倫為此付出過不小代價。
盡管困難重重,科倫臨床研究團隊仍然在快速成長和進步,已形成了涵蓋項目負(fù)責(zé)人(PL)、醫(yī)學(xué)(醫(yī)學(xué)科學(xué)、醫(yī)學(xué)監(jiān)查、醫(yī)學(xué)事務(wù)、醫(yī)學(xué)信息、醫(yī)學(xué)寫作)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、項目管理、運營、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計與編程、藥物警戒、臨床法規(guī)、藥政事務(wù)等功能平臺的完整體系,團隊人員從2017年年初的40余人增加到約300人。
臨床研究管理體系是科學(xué)高效推動臨床研究的基礎(chǔ)。今年4月以來,科倫在繼續(xù)千方百計引進臨床研究高端人才的同時,強力推動了臨床研究管理體系的重大變革,核心工作是構(gòu)建基于項目臨床研究全程的矩陣管理和集成推進模式。建立了以項目負(fù)責(zé)人(PL)為牽動的打通式管理流程,根據(jù)不同領(lǐng)域、不同階段項目的科學(xué)內(nèi)涵和要素,牽動內(nèi)部功能平臺、研究者及其團隊、CRO公司和外部各領(lǐng)域?qū)＜屹Y源等,充分實現(xiàn)內(nèi)外部研究團隊聯(lián)動;科學(xué)制定項目戰(zhàn)略、研究路徑和里程碑計劃并組織實施;在項目的關(guān)鍵決策點進行基于數(shù)據(jù)的科學(xué)決策,在研究過程中持續(xù)優(yōu)化臨床開發(fā)策略和研究設(shè)計,創(chuàng)造差異化優(yōu)勢,極大提升了創(chuàng)新項目臨床研究效率和質(zhì)量。
科倫創(chuàng)新臨床研究體系經(jīng)過4年疾行,正在全力展開前鋒項目上市前“最后一公里”沖刺,努力完成首個創(chuàng)新項目全程臨床研究和注冊申報。相信這些經(jīng)驗、教訓(xùn)和know-how的積累,將為后續(xù)A166、A264、A223、A277、A204等具有重要科學(xué)和市場價值創(chuàng)新藥物的快速推進奠定堅實基礎(chǔ)。
筆者:盡管科倫藥業(yè)在臨床研究體系建設(shè)方面進行了四年的不懈努力,但不少投資人仍然認(rèn)為公司臨床管線中項目的研究進度不及預(yù)期,請問主要是什么原因?
卿燕博士(研究院臨床中心副主任):
臨床研究是企業(yè)資金消耗最大的環(huán)節(jié),動輒數(shù)以巨億,既需要科學(xué)研究層面的優(yōu)秀戰(zhàn)略設(shè)計、優(yōu)秀研究方案和高效執(zhí)行,又需要結(jié)合管線中項目的進度、數(shù)據(jù)特點和優(yōu)勢進行項目推進的動態(tài)取舍和優(yōu)先級排序,這是科學(xué)和管理決策的綜合平衡。
科倫臨床管線中部分項目研究進度不及外界預(yù)期,既有團隊尚處在發(fā)展和進步中的原因,也有項目本身科學(xué)內(nèi)涵和技術(shù)難度的因素,還有公司主動戰(zhàn)略調(diào)整考量。比如:
大分子方面,A167項目首發(fā)適應(yīng)癥已經(jīng)進入上市前最后階段沖刺,多個聯(lián)合用藥正在全力展開和推進;A166和A264兩個ADC項目,由于特點突出、數(shù)據(jù)優(yōu)秀,雖進入臨床時間較晚,已被調(diào)整為最優(yōu)先級別項目,這三個項目得到了最大限度人力和資金支持,即將展開多個適應(yīng)癥臨床研究;其他項目如A140、A168就相應(yīng)受到一定程度影響,正在尋求新資源快速推動。A157項目則因原研臨床研究數(shù)據(jù)不佳(化療導(dǎo)致的血小板降低適應(yīng)癥沒有取得陽性結(jié)果)而被迫處于研究暫緩狀態(tài)。
小分子方面,A277, A223和A204當(dāng)前均進展順利,已獲得健康受試者研究數(shù)據(jù),顯示良好安全性和PK數(shù)據(jù),成藥安全性風(fēng)險已基本釋放,基于模型的療效驗證已有數(shù)據(jù)支持,隨著項目后續(xù)進展,會陸續(xù)有臨床療效數(shù)據(jù)發(fā)布。
非腫瘤慢病項目(比如A223和A204),需要在I期完成并得到健康人單次給藥-健康人多次給藥-患者的劑量爬坡數(shù)據(jù),以逐步驗證藥物成藥性;與常規(guī)腫瘤藥I期直接用患者FIH,探索MTD和適應(yīng)癥信號做法相比,存在著明顯科學(xué)內(nèi)涵、研究內(nèi)容和難度差異,前者的時間通常會多用1年半或更長。
目前,科倫已在非腫瘤小分子項目臨床開發(fā)方面,尤其是通過醫(yī)學(xué)和臨床藥理磨合,建立了較為成熟的推進和風(fēng)險控制模式,將極大降低后續(xù)驗證性臨床風(fēng)險。
A206(吉西他濱改構(gòu)項目)因在前藥設(shè)計上創(chuàng)新度高且給藥途徑改變?yōu)榭诜?驗證成藥性難度極大。全球口服劑型吉西他濱或吉西他濱前藥的臨床研發(fā)均不順利(共6個,已有5個終止,僅剩1個軟膠囊D07001處于I/II期研究階段),因此科倫對A206項目采用了更為保守的研究策略,目前仍處于在I期探索給藥方案中。在拿到確切臨床優(yōu)勢數(shù)據(jù)并充分釋放成藥性風(fēng)險之前,不會貿(mào)然推進后續(xù)驗證性臨床。
A212(瑞馬唑侖改構(gòu)項目)在臨床啟動過程中,出現(xiàn)了制劑長周期穩(wěn)定性瑕疵,系化合物本身理化性質(zhì)欠佳所致。經(jīng)過全面評估解決問題所需時間和費用成本、競爭態(tài)勢和商業(yè)前景變化等因素,團隊已決定暫緩?fù)七M臨床。
至于自媒體提及的頭孢妥侖鈉項目,是科倫2012年之前直接從高校共同開發(fā)引進的IND階段“改鹽”一類新藥,2016年獲批臨床。在團隊準(zhǔn)備臨床研究的全面評估中,認(rèn)為該產(chǎn)品不具有顯著的差異化特點,亦不符合國家CDE新的審評規(guī)則,未來申報風(fēng)險極大;更加難以承受的是,還需要耗費數(shù)千萬資金為該產(chǎn)品專門建設(shè)抗生素凍干制劑生產(chǎn)線,因此,該項目2016年已終止研究。
創(chuàng)新藥研發(fā)的高風(fēng)險是行業(yè)共識,化藥小分子尤甚,全球MNC“殺”項目、不斷淘汰未達(dá)標(biāo)項目的案例不勝枚舉,科倫創(chuàng)新團隊、體系在發(fā)展和成熟過程中也必然遭遇。團隊已及時、系統(tǒng)總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn),不斷完善早期研發(fā)目標(biāo)參數(shù)設(shè)置的考量維度,為后續(xù)研發(fā)具有良好成藥性和差異化優(yōu)勢項目(如A277、A223、A264的毒素分子等)夯實了基礎(chǔ)。
為避免陷入同質(zhì)化困境,科倫2018年就開始從藥物靶點和機制的創(chuàng)新性、分子結(jié)構(gòu)新穎性等方面進行了創(chuàng)新管線布局的升級,并將根據(jù)全球研發(fā)前沿和競爭態(tài)勢變化,不斷進行動態(tài)調(diào)整。因此,未來少數(shù)的創(chuàng)新項目在臨床研究過程中出現(xiàn)終止或暫停都是難以避免的。
分析國內(nèi)創(chuàng)新龍頭的臨床研究進程,從首個項目獲批臨床為始的前10年間,一共有9個項目進入臨床,而實際批產(chǎn)上市數(shù)量僅有一項,創(chuàng)新臨床研究之不易,由此可見一斑。
根據(jù)目前進度,科倫預(yù)計A167項目2021年NDA,A166、A277預(yù)計2022年NDA,A140、A264預(yù)計2023年NDA,獲批臨床到NDA時間約為4-7年,平均5年。分析恒瑞已獲批上市創(chuàng)新藥臨床研究時間,從獲批臨床到NDA的時間為3-8年不等,平均5年,科倫的臨床研究速度屬于行業(yè)平均水平。若與恒瑞啟動創(chuàng)新的前十年相比,科倫啟動創(chuàng)新7年,在獲批臨床的數(shù)量和研究速度方面均有明顯提高。
經(jīng)過不斷優(yōu)化和調(diào)整,當(dāng)前科倫創(chuàng)新機器的臨床研究功能和運行已更加完備和流暢,通過有效借助國內(nèi)外創(chuàng)新資源(比如CRO等)方式,預(yù)期項目后續(xù)拓展和推進速度還將持續(xù)提升。
筆者:人才是藥物研發(fā)最基礎(chǔ)和最核心的生產(chǎn)力要素,科倫藥業(yè)8年來研發(fā)團隊不斷壯大,請問公司團隊建設(shè)的理念和方法是怎樣的?對于外界擔(dān)憂的公司研發(fā)團隊離職率太高,管理問題等,公司怎么看?
王晶翼博士:
欲建廟堂,先謀棟梁。
科倫啟動轉(zhuǎn)型以來,強力推行人才的精兵戰(zhàn)略,以業(yè)界有競爭力的薪酬福利待遇,從全球制藥工業(yè)界持續(xù)引進具有共同奮斗理念,專業(yè)技術(shù)精深,研發(fā)經(jīng)驗豐富和管理能力優(yōu)秀的高端人才,并結(jié)合研發(fā)功能體系建設(shè)和項目研制需求,匹配適宜規(guī)模的中基層研發(fā)人員。為更好引進優(yōu)秀人才、激勵團隊、使團隊成員利益與公司未來發(fā)展充分綁定,科倫先后兩次推出分別針對創(chuàng)新團隊和仿制團隊的超常規(guī)股權(quán)激勵方案,這在國內(nèi)的大藥廠是前所未有的。
目前,科倫仿制研發(fā)團隊近900人,與國內(nèi)知名大藥廠人員規(guī)模接近。創(chuàng)新團隊包括生產(chǎn)質(zhì)量人員(300余人)在內(nèi),合計超過1000人,與國內(nèi)頭部BIOTECH人員規(guī)模類似。團隊成員數(shù)量發(fā)展過程如表3所示。
八年發(fā)展,科倫研發(fā)團隊從小到大,從弱變強,已逐步形成穩(wěn)固的、可持續(xù)發(fā)展的人才梯隊(高端:中層:基層=1:3:6)?？苽愌芯吭好磕晷乱M人才數(shù)量始終大大多于離職人數(shù)【近5年來每年人才凈增加數(shù)量最低為209人,最高為466人】,高端人才和普通員工離職率始終保持在合理區(qū)間【近5年平均離職率為11.5%,其中高端人員為9%,低于行業(yè)平均離職率;2019年醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)外資企業(yè)平均離職率為27.9%,內(nèi)資企業(yè)為20.8%】;內(nèi)部培養(yǎng)的優(yōu)秀人才開始脫穎而出,逐步走上重要工作崗位,新引進或內(nèi)部提拔的新人往往表現(xiàn)出更高專業(yè)能力和職業(yè)素養(yǎng),科倫研發(fā)整體實力在持續(xù)增強。
與此同時,研究院高度重視研發(fā)體系建設(shè),通過體系將各專業(yè)有機整合起來,使各類專業(yè)人才能夠充分發(fā)揮所長;通過體系將積累的經(jīng)驗、技術(shù)know-how有效沉淀和傳承;通過持續(xù)體系優(yōu)化、流程改造和制度完善保障研發(fā)效率,并快速適應(yīng)外部環(huán)境的劇烈變化。因為有了健全體系,研究院工作成果不會完全依賴個人,體系中部分人員離開,并不會對研發(fā)工作造成實質(zhì)影響。
研究院沒有僵化的管理崗位,一切以有利于效率提升、流程順暢、責(zé)任清晰為管理導(dǎo)向,以有利于快速適應(yīng)V3新時代對研發(fā)體系和創(chuàng)新能力的需求為發(fā)展目標(biāo)。各級管理人員的工作職責(zé)通常會根據(jù)體系需要和能力評估結(jié)果進行主動調(diào)整,能上能下,這既是研發(fā)體系持續(xù)優(yōu)化之必須,也是主動適應(yīng)競爭環(huán)境變化而不得已為之。企業(yè)變革和流程優(yōu)化的阻力往往來自于企業(yè)內(nèi)部,尤其中高層管理人員,走出舒適區(qū)、主動革故鼎新絕非易事,少數(shù)團隊成員不能適應(yīng)變革、或經(jīng)不起外界誘惑而中途退場的現(xiàn)象是極為常見的,有過企業(yè)管理經(jīng)驗的人士對此應(yīng)該會有切身體認(rèn)。
戶樞不蠹,流水不腐。對企業(yè)而言,人才合理流動是正常的,死水一潭才可怕;如何識別和使用人才,如同鞋子是否合腳,只有自己最清楚;持續(xù)大浪淘沙,才能鑄就一支真正優(yōu)秀的團隊。
筆者:與您的訪談互動中我能深刻感知民營企業(yè)研發(fā)轉(zhuǎn)型之不易,作為科倫研發(fā)的領(lǐng)軍者,最后希望王院長能談?wù)勛约旱那猩砀惺堋?br/>
王晶翼博士:
2020年,是科倫研發(fā)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型幾乎從零起步的的第八個年頭,在“創(chuàng)新驅(qū)動、內(nèi)生增長”發(fā)展戰(zhàn)略指引下,科倫“以仿制為基礎(chǔ)、以仿制推動創(chuàng)新、以創(chuàng)新驅(qū)動未來”的研發(fā)戰(zhàn)略已達(dá)至預(yù)期,且成效顯著。
仿制和改良創(chuàng)新機器不僅快速完成了團隊、研發(fā)體系和管線建設(shè),并已按期兌現(xiàn)良好市場營收回報,新獲批產(chǎn)品2018年至今已累計實現(xiàn)45億元新增銷售收入,顯著高于各頭部BIOTECH公司相同時間段的銷售表現(xiàn),開始逐漸形成對創(chuàng)新高投入進行內(nèi)生性反哺和支持的良性循環(huán),假如沒有發(fā)生集采,或許已經(jīng)可以實現(xiàn)相當(dāng)力度的支撐效應(yīng)了。
長周期和更為復(fù)雜的創(chuàng)新機器已完成團隊和體系兩大關(guān)鍵要素建設(shè),開始良性運轉(zhuǎn)。臨床前管線儲備豐富,臨床管線的前鋒項目正在向著最后一公里的成果兌現(xiàn)沖刺,后續(xù)項目也已逐步嶄露頭角(比如ADC項目等)。
創(chuàng)新艱難。對科倫創(chuàng)新藥研發(fā)而言,僅僅新建7年的創(chuàng)新機器本身需要一個打磨和成熟過程,政策和競爭環(huán)境劇變又需要科倫在成熟過程中不斷對機器進行適應(yīng)性調(diào)整、優(yōu)化和升級,對科倫創(chuàng)新藥研發(fā)管理團隊而言,這需要智慧、勇氣、耐心和相當(dāng)?shù)臅r間才能完成。
創(chuàng)新藥研發(fā)的長周期(8-10年)決定了科倫還沒有到達(dá)創(chuàng)新成果爆發(fā)的階段,超高風(fēng)險和不確定性決定了不是每個創(chuàng)新項目都可以取得必然的成功或達(dá)到預(yù)期進展,超常規(guī)資金需求決定了科倫的利潤仍然會受到明顯影響,科倫正在努力探尋借助資本力量推動創(chuàng)新發(fā)展的可行路徑。
科倫不期待所有投資人都理解和支持科倫的創(chuàng)新驅(qū)動戰(zhàn)略,只是希望能與秉持長期主義理念、對創(chuàng)新藥物研究內(nèi)涵有深刻理解和對中國未來醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展趨勢有敏銳洞察的有識之士,達(dá)成理解上的共識。多一些耐心和寬容,多一點對創(chuàng)新風(fēng)險的認(rèn)知,多一份對科倫持續(xù)進步的支持。科倫創(chuàng)新藥研發(fā)還沒有發(fā)展到可以說自己優(yōu)秀或卓越的時刻,但團隊一定是最努力、最忘我的那一群。
創(chuàng)新藥研發(fā)是一場馬拉松,比的不是一時快慢。不改初心,把想做的事做成,是科倫一貫的風(fēng)格,也可稱之為執(zhí)念,科倫正在創(chuàng)新驅(qū)動的長遠(yuǎn)道路上穩(wěn)步前行。
誠如劉革新董事長對研究院的寄語:“君子所取者遠(yuǎn),則必有所待”。(CIS)
