食藥監(jiān)藥化管便函〔2015〕765號(hào)
各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局：
為指導(dǎo)和規(guī)范輻照技術(shù)在中藥滅菌中的正確應(yīng)用，保證中藥的安全性、有效性，我司組織起草了《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(附件1)，現(xiàn)征求你局意見，請(qǐng)你局組織轄區(qū)內(nèi)相關(guān)涉藥單位認(rèn)真研究。如有反饋意見，請(qǐng)匯總相關(guān)意見后填寫反饋意見表(附件2)，于2015年9月1日前通過電子郵件或傳真反饋至我司。
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附件1：《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》
附件2：《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》反饋意見表
食品藥品監(jiān)管總局藥化注冊(cè)司
2015年7月20日
附件1
中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)
目 錄
一、概述
二、基本原則及要求
三、輻照裝置
四、輻照劑量
五、輻照檢測(cè)
六、參考文獻(xiàn)
七、著者
八、附件
一、概述
為指導(dǎo)和規(guī)范輻照技術(shù)在中藥滅菌中的正確應(yīng)用，保證中藥的安全性、有效性，特制定本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則的輻照滅菌是指利用γ射線或是以電子加速器產(chǎn)生的高能電子束或轉(zhuǎn)換成的射線殺滅微生物的過程，作為藥品生產(chǎn)過程中降低藥品微生物負(fù)載的一種輔助手段。
本指導(dǎo)原則包括中藥輻照滅菌基本原則及要求、輻照裝置、輻照劑量和輻照檢測(cè)等內(nèi)容，適用于采用輻照滅菌的中藥新藥及滅菌方法變更為輻照滅菌的已上市中藥。
二、基本原則及要求
(一)“必要、科學(xué)、合理”原則
中藥采用輻照滅菌應(yīng)充分說明其必要性，該方法應(yīng)是在其他常用滅菌方法無法滿足要求的情況下而采用，且不得重復(fù)照射。申請(qǐng)人需要對(duì)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品性質(zhì)等有全面和準(zhǔn)確的了解。如采用輻照滅菌，應(yīng)針對(duì)輻照滅菌對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面影響進(jìn)行全面研究和評(píng)估，通過提供的研究資料說明采用輻照滅菌的必要性、科學(xué)性和合理性。如處方藥味含有結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定成分的，應(yīng)進(jìn)行有針對(duì)性的研究，考察輻照滅菌前后有效成分或指標(biāo)成分的變化情況。
(二)“安全、有效、穩(wěn)定”原則
中藥采用輻照滅菌應(yīng)以不影響原料或制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性為原則。需要通過一定的研究工作考察和評(píng)估輻照滅菌對(duì)中藥安全性、有效性及穩(wěn)定性的影響。
(1)應(yīng)進(jìn)行輻照前后的對(duì)比研究，包括采用指紋圖譜等方法，盡可能全面地反映輻照滅菌前后藥品所含成分種類或含量的變化情況。必要時(shí)，應(yīng)采用與適應(yīng)癥相關(guān)的藥效指標(biāo)，比較輻照滅菌前后藥品有效性的差異，或開展安全性研究。
(2)對(duì)于毒性飲片或處方中含有毒性飲片的半成品，若采用輻照滅菌，應(yīng)關(guān)注輻照滅菌對(duì)藥品安全性的影響。
(3)已上市中成藥變更滅菌工藝，如改用輻照滅菌前后樣品的藥用物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生改變的，應(yīng)按《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)》的相應(yīng)要求進(jìn)行研究。
(三)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的管理要求
輻照滅菌技術(shù)不能替代藥品生產(chǎn)的GMP管理，中藥藥品生產(chǎn)過程中必須嚴(yán)格執(zhí)行GMP規(guī)范，各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)應(yīng)設(shè)置降低微生物負(fù)載的措施，嚴(yán)格原料藥材的挑選、清潔、炮制等加工環(huán)節(jié)，不應(yīng)當(dāng)將采用輻照滅菌作為降低藥品微生物負(fù)載的唯一途徑。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定滅菌過程控制文件，包括每一滅菌批的滅菌過程參數(shù)記錄及包含產(chǎn)品名稱、批號(hào)、含水量、初始含菌量、輻照滅菌后含菌量、包裝材質(zhì)、包裝規(guī)格等在內(nèi)的樣品記錄，滅菌記錄應(yīng)可追溯到中藥產(chǎn)品的每一生產(chǎn)批。
三、輻照裝置
應(yīng)選擇按中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令(第449號(hào))《放射性同位素與射線裝置安全和防護(hù)條例》(2005)驗(yàn)收、許可登記，且獲得《輻射安全許可證》的輻照裝置進(jìn)行中藥輻照滅菌。中藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)輻照單位審計(jì)，并要求輻照單位提供包括輻照產(chǎn)品名稱、批號(hào)、堆積方式、輻照日期、輻照目的、吸收劑量率、輻照時(shí)間、總體平均劑量及保證劑量均勻分布的措施等在內(nèi)的輻照產(chǎn)品記錄。
適用于中藥輻照的電離輻射有：(1) 60Co等放射性核素產(chǎn)生的γ射線;(2) 電子加速器產(chǎn)生的能量低于5MeV的X射線;(3) 電子加速器產(chǎn)生的能量低于10MeV的電子束?？刹捎渺o態(tài)輻照、動(dòng)態(tài)輻照(包括動(dòng)態(tài)步進(jìn)輻照及產(chǎn)品流動(dòng)輻照)等輻照方式。
四、輻照劑量
應(yīng)分析產(chǎn)品特征，綜合考慮處方組成、所含成分類別、微生物負(fù)載及抗性等情況，以及國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道和實(shí)際生產(chǎn)中積累的數(shù)據(jù)，全面分析和評(píng)估輻照對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物安全性和有效性的影響，確定擬采用的輻照劑量。
建議盡可能采用低劑量輻照滅菌，中藥輻照劑量原則上不超過10kGy。紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補(bǔ)骨脂等原料藥材、飲片、藥粉，以及含有上述一種或多種原料的中藥半成品或成品建議輻照劑量不超過3kGy。
龍膽、秦艽原料藥材、飲片、藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品或成品不得輻照。
五、輻照檢測(cè)
中藥生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)品種的特點(diǎn)建立相應(yīng)的輻照檢測(cè)方法，對(duì)經(jīng)輻照的原輔料、半成品進(jìn)行輻照檢測(cè)。對(duì)含有藥材原粉的原料及半成品，若經(jīng)過1kGy或以上劑量輻照的鑒別，可參考采用光釋光鑒別法(見附件)。
六、參考文獻(xiàn)
1.《60Co輻射中藥滅菌劑量標(biāo)準(zhǔn)》，衛(wèi)藥發(fā)[1997]第38號(hào)。
2. 國(guó)標(biāo)：
GB 17568γ輻照裝置設(shè)計(jì)建造和使用規(guī)范
GB/T 25306輻射加工用電子加速器工程通用規(guī)范
GB 16334γ輻照裝置食品加工實(shí)用劑量學(xué)導(dǎo)則
GB/T 18524 食品輻照通用技術(shù)要求
GB/T 16841 能量為300keV~25MeV電子束輻射加工裝置劑量學(xué)導(dǎo)則
GB 7718 預(yù)包裝食品標(biāo)簽通則
GB/T 15446 輻射加工劑量學(xué)術(shù)語
七、著者
《中藥輻照滅菌技術(shù)指導(dǎo)原則》課題研究組
八、附件
附件
光釋光鑒別法
本方法適用于藥材、含生藥原粉固體制劑是否經(jīng)過1kGy或以上劑量電離輻射(輻照)的鑒別。
藥材、含生藥原粉固體制劑通常含有或攜帶礦物質(zhì)(無機(jī)物、硅酸鹽等)，當(dāng)受到電離輻射(輻照)時(shí)，這些礦物質(zhì)通過其結(jié)構(gòu)空隙或雜質(zhì)中的載體儲(chǔ)存能量。當(dāng)受到激發(fā)光刺激時(shí)，這些儲(chǔ)存的能量會(huì)以光子的形式釋放出來。光釋光鑒別法是根據(jù)釋放光子數(shù)的多少來鑒別藥材及含生藥原粉固體制劑是否經(jīng)過電離輻射。
一、儀器與用具
1.光刺激發(fā)光(PSL)系統(tǒng)：由脈沖激發(fā)光源(紅外激發(fā)光源)、樣品室、檢測(cè)探頭、光子計(jì)數(shù)系統(tǒng)及控制單元組成，如“SURRC PPSL輻照食品檢測(cè)儀”。
2. 帶蓋皮氏皿(直徑50mm)
3. 輻照源：用于校正PSL測(cè)定前，對(duì)樣品進(jìn)行一定劑量的輻照。輻照源為60Co，輻照劑量為1kGy;或?yàn)閄射線輻照器(如CXR160型)，輻照劑量為1kGy。
4. 陰性/陽(yáng)性參照物：辣椒粉，未輻照(0kGy)與經(jīng)輻照(8kGy)，用于檢查和校正儀器。
二、測(cè)定步驟
1. 供試品處理(避光操作)
(1)藥材：將藥材粉碎成細(xì)粉，混勻。通常取約2g，稱定，平鋪于皮氏皿中，蓋上蓋子，以防灰塵，待測(cè)。
(2)中成藥：將中成藥研磨成細(xì)粉，對(duì)于難以研磨成細(xì)粉的樣品，如大蜜丸，盡量弄成小顆粒，混勻。通常取約2g，稱定，平鋪于皮氏皿中，蓋上蓋子，以防灰塵，待測(cè)。
2. 儀器校正
按以下順序測(cè)定相應(yīng)計(jì)數(shù)，以保證儀器狀態(tài)正常。采集頻率為1.0次/秒，采集時(shí)間為60秒。
(1)暗計(jì)數(shù)：無光刺激時(shí)測(cè)得樣品室的光子計(jì)數(shù)率，應(yīng)小于50。
(2)空容器計(jì)數(shù)：測(cè)定無樣品的空皮氏皿PSL讀數(shù)，應(yīng)小于700，從而保證容器無污染。
(3)陰性參照物計(jì)數(shù)：稱取未經(jīng)輻照的辣椒粉參照物約2g，稱定，平鋪于皮氏皿中，測(cè)得計(jì)數(shù)值，應(yīng)小于700。
(4)陽(yáng)性參照物計(jì)數(shù)：稱取經(jīng)輻照的辣椒粉參照物約2g，稱定，平鋪于皮氏皿中，測(cè)得計(jì)數(shù)值，應(yīng)大于5000。
3. 供試品測(cè)定(避光操作)
(1)篩查PSL測(cè)定：取同一供試品3份，測(cè)定各自PSL值。
(2)校正PSL測(cè)定：篩查PSL測(cè)定后的樣品，蓋上皮氏皿蓋子，以防樣品的損失或污染，將該樣品置于60Co或X射線輻照器，經(jīng)1kGy劑量照射后，再次測(cè)定各自PSL值。
(3)F值計(jì)算：計(jì)算校正PSL值與相應(yīng)篩查PSL值的比值，得到F值。
4. 結(jié)果判定
按照篩查PSL值和F值判別樣品是否經(jīng)過輻照處理(表1)。如果三份供試品F值中有小于10也有大于10的情形出現(xiàn)，則再稱取樣品3份進(jìn)行測(cè)定，以6份樣品F值的平均值進(jìn)行結(jié)果判定，以排除假陽(yáng)性結(jié)果。
三、方法學(xué)驗(yàn)證
1. 方法適用性考察
采用輻照中藥光釋光鑒別法對(duì)不同產(chǎn)地或來源的3批以上藥材及對(duì)應(yīng)制備的經(jīng)不同劑量(1kGy、3kGy 、6kGy和10kGy)輻照處理的陽(yáng)性樣品進(jìn)行測(cè)定，考察該鑒別方法的適用性。
2. 影響因素考察
考察輻照中藥光釋光鑒別法的影響因素，包括供試品處理(取樣量、待測(cè)樣品的粒度)、測(cè)定條件(采集時(shí)間)、校正輻照劑量，保證實(shí)驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性。
3. 精密度考察
(1)重復(fù)性
分別考察3批未經(jīng)輻照處理和3批已經(jīng)輻照處理的供試品，每批供試品分別稱取6份進(jìn)行測(cè)定，分別依據(jù)每份測(cè)定結(jié)果進(jìn)行判定。陽(yáng)性樣品每批6份的判定結(jié)果應(yīng)一致。
(2)重現(xiàn)性
實(shí)驗(yàn)結(jié)果在2家或以上實(shí)驗(yàn)室能夠重現(xiàn)。
四、注意事項(xiàng)
1. 本方法基于樣品中所殘留的礦物質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，礦物質(zhì)種類和數(shù)量影響方法的靈敏度。藥材和含生藥原粉的固體制劑通常有礦物質(zhì)殘留，故適用于本方法;全浸膏入藥的固體制劑、半固體及液體制劑均經(jīng)過提取，基本沒有礦物質(zhì)殘留，故不適用本方法。
2. 樣品處理成較細(xì)顆粒時(shí)，其礦物質(zhì)可充分暴露，可提高含有較少礦物質(zhì)或?qū)椪仗幚盱`敏度低品種的檢測(cè)靈敏度。對(duì)于難以磨成細(xì)粉的樣品，其樣品的處理具體見各品種項(xiàng)下。取樣量為2g時(shí)，基本上使不同藥用部位、不同質(zhì)地的樣品完全覆蓋于皮氏皿的底部，從而接受相同的光刺激表面積。不同品種的取樣量具體見各品種項(xiàng)下，以使供試樣品能完全覆蓋于皮氏皿的底部、樣品厚度約2~4mm為宜。
3. 樣品推入樣品槽測(cè)定時(shí)盡量保持平穩(wěn)，防止樣品粉末抖動(dòng);測(cè)定過程中應(yīng)經(jīng)常清理樣品室抽屜內(nèi)的粉塵，在測(cè)定了數(shù)批樣品尤其是陽(yáng)性樣品后，取空皮氏皿或陰性參照物進(jìn)行測(cè)定，應(yīng)小于700。若空白讀數(shù)稍微超過700，經(jīng)清理后讀數(shù)仍沒降至700以下，可執(zhí)行測(cè)定操作多次，殘留粉塵經(jīng)紅外光多次激發(fā)，PSL讀數(shù)逐漸下降，直至消除污染。當(dāng)樣品槽頂部污染了陽(yáng)性樣品，常規(guī)清理不能起效時(shí)，應(yīng)卸下儀器底座對(duì)樣品槽頂部的透光玻璃進(jìn)行清理。
在卸下儀器底座對(duì)樣品槽頂部的透光玻璃進(jìn)行清理時(shí)，由于有光線進(jìn)入了光電倍增管，暗計(jì)數(shù)值會(huì)非常大(正常要求小于50)，建議放置過夜使暗計(jì)數(shù)達(dá)到50以下再使用。清理過程建議避光操作，對(duì)樣品槽頂部透光玻璃的清理不宜經(jīng)常進(jìn)行。
4. 參考?xì)W盟EN 13751標(biāo)準(zhǔn)中推薦草藥和香料的閾值及根據(jù)大量中藥材對(duì)不同輻照劑量敏感度的統(tǒng)計(jì)分析、穩(wěn)定性考察結(jié)果等設(shè)定未被輻照樣品的閾值(信號(hào)強(qiáng)度小于700計(jì)數(shù)/60秒)和F值(以10為界限區(qū)分未輻照樣品與經(jīng)輻照樣品)。閾值及F值水平與儀器的靈敏度、樣品接受光刺激的表面積(皮氏皿大小)、采集時(shí)間(60秒)和校正輻照劑量(1kGy)具有相關(guān)性。
來源：CFDA官網(wǎng)
