根據(jù)安全性評價技術(shù)報告結(jié)果，為進一步保障公眾用藥安全，國家食品藥品監(jiān)督管理總局決定對新復(fù)方大青葉片說明書警示語、【不良反應(yīng)】、【禁忌】、【注意事項】和特殊人群用藥項進行修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項公告如下：
一、所有新復(fù)方大青葉片生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照新復(fù)方大青葉片說明書修訂要求（見附件），提出修訂說明書的補充申請，于2016年10月28日前報省級食品藥品監(jiān)管部門備案。
修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進行修訂；說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在補充申請備案后6個月內(nèi)對已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。
各新復(fù)方大青葉片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對新增不良反應(yīng)發(fā)生機制開展深入研究，采取有效措施做好新復(fù)方大青葉片使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師合理用藥。
二、臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)仔細閱讀新復(fù)方大青葉片說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進行充分的效益/風(fēng)險分析。
三、新復(fù)方大青葉片為處方藥，患者應(yīng)嚴格遵醫(yī)囑用藥，用藥前應(yīng)當(dāng)仔細閱讀新復(fù)方大青葉片說明書的新修訂內(nèi)容。
特此公告。
附件：新復(fù)方大青葉片說明書修訂要求
食品藥品監(jiān)管總局
2016年9月22日
附件
新復(fù)方大青葉片說明書修訂要求
一、警示語應(yīng)包括：
本品為中西藥復(fù)方制劑，含化學(xué)藥品組分對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C，請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。嚴禁用于食品和飼料加工。
二、【不良反應(yīng)】項應(yīng)包括：
1.皮膚及其附件：皮疹、瘙癢、多汗、紫癜，口唇及生殖器瘙癢、紅腫及潰瘍等，有重癥藥疹的文獻報道。
2.消化系統(tǒng)：口干、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹等，有消化道出血及肝生化指標(biāo)異常的個案報告。
3.精神神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、失眠、頭暈、頭痛、眩暈等。
4.全身性反應(yīng)：乏力、不適、過敏樣反應(yīng)等，有過敏性休克的個案報告。
5.其他：心悸、胸悶、呼吸困難、水腫等。
6.本品長時間使用可發(fā)生藥物依賴，停藥后可發(fā)生停藥綜合癥。
三、【禁忌】項應(yīng)包括：
1.對本品過敏者禁用，對異戊巴比妥、對乙酰氨基酚、咖啡因過敏者禁用。
2.乙醇中毒、胃潰瘍，病毒性肝炎、肝硬化等肝病患者禁用。
3.嚴重肺功能不全、哮喘史者禁用，腎功能不全者禁用。
4.血卟啉病史、貧血者禁用，血糖未控制的糖尿病患者禁用。
5.抑郁癥患者不宜使用。
四、【注意事項】應(yīng)包括：
1.本品是中西藥復(fù)方制劑，含化學(xué)藥品組分對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、咖啡因、維生素C及中藥組分復(fù)方大青葉提取物，尚無充分的臨床試驗數(shù)據(jù)證實本復(fù)方制劑可以減低或消除其組分的毒性和不良反應(yīng)，使用時應(yīng)注意參照對乙酰氨基酚、異戊巴比妥、維生素C藥品說明書的用藥禁忌及注意事項等。
2.應(yīng)盡量避免合并使用與含有本品相同或類似組分的其他藥品，以避免藥物過量或?qū)е露拘詤f(xié)同作用。
3.本品組分異戊巴比妥、對乙酰氨基酚均可能導(dǎo)致引起罕見但致死性的皮膚不良反應(yīng)。使用含異戊巴比妥制劑的患者中約1%—3%可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，多為皮疹及哮喘，嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎和多形性紅斑（或Stevens Johnson綜合癥），中毒性表皮壞死極為罕見。有報道，極少數(shù)患者使用對乙酰氨基酚可能出現(xiàn)致命的嚴重皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）、Stevens Johnson綜合征（SJS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病（AGEP）。如用藥后出現(xiàn)瘙癢、皮疹，尤其出現(xiàn)口腔、眼、外生殖器紅斑、糜爛等，應(yīng)立即停藥或遵醫(yī)囑。
4.應(yīng)避免長期或超劑量用藥。異戊巴比妥和對乙酰氨基酚可能存在肝毒性協(xié)同作用，必要時應(yīng)注意監(jiān)測肝功能。
5.長期使用含異戊巴比妥制劑可產(chǎn)生精神或軀體的藥物依賴性，停藥時需逐漸減量，以免引起戒斷癥狀。
6.高空作業(yè)、駕駛員、精細和危險工種作業(yè)者慎用。
7.過敏體質(zhì)者慎用。
8.本品含有對乙酰氨基酚，故應(yīng)注意：
（1）交叉過敏反應(yīng)：有報告稱因阿司匹林不耐受發(fā)生哮喘的患者中，少數(shù)（<5%）服用對乙酰氨基酚后發(fā)生輕度支氣管痙攣性反應(yīng)。
?。?）避免與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）合并使用。
?。?）有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫），或血容量不足、脫水病史的患者應(yīng)慎用。
（4）文獻報道腎功能不全患者長期大量使用對乙酰氨基酚可發(fā)生血小板減少癥及肝臟損害，甚至出現(xiàn)黃疸；可使腎功能損害進一步加重，突然出現(xiàn)少尿、氮質(zhì)血癥等腎功能衰竭的表現(xiàn)。
（5）對診斷的干擾：①血糖測定，應(yīng)用葡萄糖氧化酶/過氧化酶法測定時可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脫氫酶法測定時則無影響。②血清尿酸測定，應(yīng)用磷鎢酸法測定時可得假性高值。③尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）測定，應(yīng)用亞硝基萘酚試劑作定性過篩試驗時可得假陽性結(jié)果，定量試驗不受影響。
?。?）應(yīng)注意對乙酰氨基酚的藥物相互作用：①長期飲酒或應(yīng)用其他肝酶誘導(dǎo)劑，尤其是應(yīng)用巴比妥類或其他抗痙藥的患者，長期或超量使用對乙酰氨基酚時，出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)的危險增加；②長期大量與阿司匹林、其他水楊酸鹽制劑或其他非甾體類抗炎藥合用時（如每年累積用量達到1000克，應(yīng)用3年以上），可明顯增加腎毒性（包括腎乳頭壞死、腎及膀胱癌瘤等）的危險；③大量或長期使用對乙酰氨基酚，可減少凝血因子在肝內(nèi)的合成，增強抗凝藥的作用，故抗凝藥的用量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時間進行調(diào)整；④與氯霉素同服，可增強后者的毒性；⑤與抗病毒藥齊多夫定合用時，可因互相降低與葡萄糖醛酸的結(jié)合作用，使清除率降低、毒性增加，因此應(yīng)避免同時應(yīng)用。
9.本品含有異戊巴比妥，故應(yīng)注意：
?。?）交叉過敏反應(yīng)：對其他巴比妥類藥物過敏者，可能對本品過敏。
?。?）可能引起情緒變化，以及認知功能障礙。
?。?）使用含異戊巴比妥制劑，可出現(xiàn)罕見的巨幼紅細胞性貧血和骨軟化；長期用藥時偶見葉酸缺乏和低鈣血癥；有出現(xiàn)肝炎和肝功能紊亂的報道。
?。?）不宜長期用藥，連續(xù)使用達14天可出現(xiàn)快速耐藥性。
?。?）長時間使用可發(fā)生藥物依賴，停藥后易發(fā)生停藥綜合癥。
?。?）下列情況應(yīng)慎用：低血壓、高血壓、貧血、甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退，心、肝、腎功能損害。
?。?）應(yīng)注意異戊巴比妥的藥物相互作用：①異戊巴比妥為肝酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性，不但加速自身代謝，還可加速其他藥物代謝。與乙酰氨基酚類合用，會增加肝中毒的危險。如飲酒、全麻藥、中樞性抑制藥或單胺氧化酶抑制藥等與巴比妥類藥合用時，可相互增強效能。②與口服抗凝藥合用時，可降低后者療效，應(yīng)定期測定凝血酶原時間，并據(jù)此調(diào)整抗凝藥的用量。③與口服避孕藥合用可降低避孕藥的可靠性，與雌激素合用降低雌激素的作用。④與皮質(zhì)激素、洋地黃類（包括地高辛）、土霉素或三環(huán)抗抑郁藥合用時，可降低上述藥物的作用。⑤與環(huán)磷酰胺合用，理論上可增加環(huán)磷酰胺烷基化代謝產(chǎn)物，臨床意義尚未明確。⑥與奎尼丁合用可增加奎尼丁的代謝，需調(diào)整后者用量。⑦與鈣離子拮抗劑合用可引起血壓下降。⑧與氟哌丁醇合用治療癲癇，可引起癲癇發(fā)作形式改變，需調(diào)整用量；與吩噻嗪類和四環(huán)類抗抑郁藥合用時可降低抽搐閾值，增加抑制作用。⑨與布洛芬類合用，可減少或縮短半衰期而減少作用強度。⑩與其他中樞抑制藥合用，應(yīng)注意藥物對中樞的協(xié)同抑制作用。
10.本品含有咖啡因，故應(yīng)注意：
?。?）咖啡因偶爾過量服用，可引起惡心、頭痛或失眠。長期習(xí)慣性過量服用，可出現(xiàn)頭痛、緊張、激動和焦慮。
（2）咖啡因過量可導(dǎo)致煩躁不安、驚擾、耳鳴、眼花并出現(xiàn)盲點或閃爍光、肌肉震顫、心率增快、早搏。成人致死量一般為10克，其血藥濃度為60—160微克/毫升，尿內(nèi)出現(xiàn)管型或紅細胞，有死于肝昏迷的報道。
?。?）長期大量服用咖啡因，可出現(xiàn)藥物耐受性，也可導(dǎo)致精神依賴性。
（4）咖啡因能提高血漿內(nèi)腎素的活性；能使血糖輕微升高。
?。?）應(yīng)注意咖啡因的藥物相互作用：①咖啡因大部分經(jīng)肝代謝，通過肝臟微粒體細胞色素P450的同工酶CYP1A2代謝，可與其他藥物和物質(zhì)發(fā)生相互作用，使其代謝清除增強或減弱；②異煙肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效，使后者腦組織內(nèi)濃度提高55%，肝和腎內(nèi)濃度下降；③口服避孕藥可能降低咖啡因的清除率。
11.本品含有維生素C，故應(yīng)注意：
（1）若長期過量服用維生素C，易引起以下不良反應(yīng)：①長期服用一日2—3克，可引起停藥后壞血病；②長期過量服用，偶可引起尿酸鹽、半胱氨酸或草酸鹽結(jié)石；③大量服用（每日用量1克以上）可引起惡心嘔吐、胃痙攣、腹瀉、頭痛、皮膚紅亮、尿頻（每日用量600毫克以上時）；④長期過量服用突然停藥可能出現(xiàn)壞血病癥狀。
（2）本品可透過胎盤屏障，可分泌入乳汁。孕婦過量服用時，可誘發(fā)新生兒患壞血病。
?。?）下列情況應(yīng)慎用：半胱氨酸尿癥、痛風(fēng)、高草酸鹽尿癥、草酸鹽沉積癥、尿酸鹽性腎結(jié)石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、血友病、鐵粒幼細胞性貧血或地中海貧血、鐮形紅細胞貧血。
?。?）大量服用將干擾以下診斷性試驗：①大便隱血；②血清乳酸脫氫酶和血清轉(zhuǎn)氨酶；③尿糖（硫酸銅法）、葡萄糖（氧化酶法）；④尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸；⑤血清膽紅素；⑥尿pH。
?。?）應(yīng)注意維生素C的藥物相互作用：①本品與肝素或華法令聯(lián)用，可縮短凝血酶原時間；②與左旋多巴合用，可降低左旋多巴的藥效；③可破壞食物中維生素B12，與食物中的銅、鋅離子絡(luò)合阻礙其吸收，從而產(chǎn)生維生素B12或銅、鋅缺乏癥；④與水楊酸類、巴比妥或撲米酮合用，可增加維生素C的排泄；⑤不宜與磺胺類藥物合用；⑥長期或過量使用維生素C時，能干擾雙硫侖（戒酒硫）對乙醇的作用。
12.嚴禁用于食品和飼料加工。
五、特殊人群用藥應(yīng)包括：
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
孕婦及哺乳期婦女禁用。
【兒童用藥】
尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兒童服用本品的安全性、有效性，兒童不推薦使用。
【老年用藥】
老年患者用藥應(yīng)減量或遵醫(yī)囑。
(來源：醫(yī)藥網(wǎng) )
