為指導和規(guī)范膀胱過度活動癥藥物臨床試驗，國家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了《膀胱過度活動癥藥物臨床試驗指導原則》，現(xiàn)予發(fā)布。
特此通告。
附件：膀胱過度活動癥藥物臨床試驗指導原則
食品藥品監(jiān)管總局
2017年12月25日
附件
膀胱過度活動癥藥物臨床試驗指導原則
一、概述
本指導原則遵循藥物臨床試驗的一般要求，闡明了膀胱過度活動癥（Overactive Bladder，OAB）藥物臨床試驗前提和基本技術要求，但并不能完全覆蓋OAB臨床試驗可能會發(fā)生的各種具體情況。本指導原則為藥品注冊申請人和臨床試驗研究者在規(guī)劃、設計、實施和監(jiān)督臨床試驗以及收集和分析試驗數(shù)據(jù)方面提供技術指導，使安全有效的OAB藥物得以更好、更早地用于臨床治療。
本指導原則主要適用于OAB治療用化學新藥的臨床試驗。OAB治療用生物制品等的臨床試驗也可參照本指導原則。
二、膀胱過度活動癥的臨床特征及藥物臨床試驗療效評價
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OAB是一種以尿急為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，伴或不伴有急迫性尿失禁，沒有尿路感染或其他明確的病理改變。OAB在尿動力學上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動（Detrusor Overactivity），也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙。OAB無明確的病因，不包括由尿路感染或其他膀胱尿道病變所致的癥狀。
?。ǘ┌l(fā)病機制
OAB可能包含且不限于以下發(fā)病機制：①神經(jīng)源性學說：中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)尤其是膀胱傳入神經(jīng)的異常都可以導致OAB癥狀；②肌源性學說：逼尿肌平滑肌細胞的自發(fā)性收縮和肌細胞間沖動傳遞增強均可以誘發(fā)逼尿肌不自主收縮，產(chǎn)生OAB癥狀。
?。ㄈ┧幬锱R床試驗療效評價
療效評價方法包括癥狀、生命質(zhì)量及尿動力學檢查的評價。
1.癥狀及其相關評價指標
由于OAB是按照癥狀定義的，所以癥狀評價很重要。癥狀及相關評價指標必須與OAB具有高度相關性且其變化對患者非常重要。同時應確認觀察癥狀及癥狀變化的方法是否合理。
?。?）評價指標
與OAB高度相關的癥狀和評價指標包括：尿急次數(shù)、排尿次數(shù)、單次排尿量、尿失禁次數(shù)和尿失禁量（尿片使用數(shù)量）等。根據(jù)以上癥狀，以排尿日記為主，可以結合其他經(jīng)確證的癥狀相關評分量表作為綜合性觀察指標。也可以單獨觀察其中排尿相關指標。
?。?）評價方法
評價方法主要是排尿日記。排尿日記是指患者在至少24小時期間內(nèi)針對自身的排尿情況進行的記錄。記錄內(nèi)容包括排尿次數(shù)、排尿時間、單次排尿量、尿失禁次數(shù)、尿失禁量、尿片使用情況、尿急次數(shù)和水分攝取量等指標。記錄排尿日記的天數(shù)，應根據(jù)其觀察對應的癥狀和患者群體的特點作出恰當?shù)脑O置。如果僅觀察排尿次數(shù)應至少記錄3天，如果還需觀察尿失禁次數(shù)，則應觀察1周左右。在臨床試驗評價中，推薦以排尿日記為基礎記錄的排尿次數(shù)、尿急次數(shù)、尿失禁次數(shù)或將其同時作為觀察指標。
2.生命質(zhì)量的評價
OAB療效評價包括經(jīng)過驗證的生命質(zhì)量（Quality of Life，QoL）評價。評價QoL時，需要受試者針對一定期間內(nèi)的狀態(tài)自行填寫調(diào)查問卷。
鑒于QoL可以反映出包括排尿狀態(tài)在內(nèi)的受試者的整體狀況，因此，QoL評價可作為癥狀評價的補充和再確認方法。
3.尿動力學檢查的評價
尿動力學檢查是一種下尿路生理機能檢查。尿動力學檢查中與OAB治療藥物評價高度相關內(nèi)容包括尿流率測定、殘余尿量測定、膀胱壓力測定等。上述尿動力學檢查的優(yōu)勢在于，與癥狀和QoL相比，其安慰劑效應小，在短時間內(nèi)即可觀察到變化。其劣勢在于，與癥狀和QoL的相關性不確定，且部分屬于有創(chuàng)性檢查。因此，尿動力學檢查可以在臨床藥理學評價中使用。
（1）殘余尿量和尿流率測定
部分OAB治療藥物的藥理作用是抑制逼尿肌收縮?？梢酝ㄟ^殘余尿量測定和尿流率測定計算殘余尿量和尿流率的變化，從而推算發(fā)現(xiàn)此類藥物不良反應（尿潴留等）用量。推薦采用經(jīng)腹超聲波檢查進行殘余尿測定。
（2）膀胱壓力測定
針對OAB實施的膀胱壓力測定的主要目的是觀察逼尿肌過度活動。觀察指標包括逼尿肌不自主收縮的頻率和幅值、膀胱順應性、初始尿意膀胱容量、最大尿意膀胱容量等。其中，最大尿意膀胱容量變化的敏感性較高。如果用藥后上述指標發(fā)生變化，可推測藥物的藥理作用。
為了保證對膀胱壓力測定檢查結果解讀的客觀性和統(tǒng)一性，最好由中心實驗室或相當?shù)臋C構作出集中判斷。
4.注意事項
?。?）排尿相關行為受到受試者飲食、社會活動狀況、排尿相關環(huán)境（例如附近是否有衛(wèi)生間）等因素影響，無法通過短期（例如數(shù)小時）觀察而作出評價。因此，應采用一段時間內(nèi)的評價。
（2）癥狀相關指標的取值應該為一定時期內(nèi)的平均值，（如1天、1周等時間內(nèi)的平均值），將用藥前后的變化值作為療效指標。數(shù)值變化可以通過前后差、前后比、變化率（前后差/前值）等方法計算，分析時應按照指標特征采用相應的統(tǒng)計學分析方法。
?。?）用藥時間應根據(jù)該藥物的特性決定。
?。?）由于下尿路存在性別差異，建議設計和分析時將性別作為分層因素。
（5）藥物對OAB的治療效果是根據(jù)癥狀的變化確定的，而癥狀的評價是由受試者主觀評判的，安慰劑效應較為明顯。因此，在確證性臨床試驗中，評價藥物有效性應采用安慰劑或標準對照的雙盲試驗。此外，在探索性研究中最好也包括安慰劑對照。
?。?）應遵守《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》，選擇全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）等進行分析，并比較二者結論的一致性。
三、臨床試驗
在進行臨床試驗前，應全面了解擬進行臨床試驗的OAB藥物的藥學研究數(shù)據(jù)（包括結構、制備工藝、穩(wěn)定性和質(zhì)量控制等）和非臨床研究數(shù)據(jù)（包括作用機理、藥理毒理學、動物藥代動力學、動物藥代動力學/藥效學等），熟悉其藥學特點、藥理學特征、可能的毒性靶器官等信息，并在臨床試驗的設計、實施和結果的分析中予以充分考慮。
在開展臨床試驗前，申請人要緊密結合立題目的，制定詳細的臨床試驗計劃和方案，并依據(jù)對階段性研究結果的評估情況及時修訂。
為保證臨床試驗結果科學可靠，過程規(guī)范，保護受試者權益并保障其安全，在臨床試驗過程中應嚴格執(zhí)行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》。
在臨床試驗期間應同時參考相關臨床指南。
（一）臨床藥理學研究
臨床藥理學研究的早期階段，包括首次人體試驗，通常是以相對限定人數(shù)的成年健康志愿者或者患者等為對象，重點確認受試者的安全性和耐受性，同時應進行藥代動力學研究、飲食影響研究等；如果條件允許，應一并進行有效成分的藥效學特性相關的初步研究，最好加入安慰劑用藥組。
除健康成年人之外，如有必要，還可將正常老年人作為對象進行研究，或根據(jù)試驗藥物的藥代動力學特征，在肝功能損害、腎功能損害等患者中進行研究。此外，為預測藥物相互作用，可能需要采用指定藥物實施聯(lián)合療法進行研究。實施過程中可參考《肝功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》、《腎功能損害患者的藥代動力學研究技術指導原則》和《藥物相互作用研究指導原則》。
1.用法和用量
需要開展單次給藥和多次給藥的臨床研究。通常，通過單次給藥試驗確認了安全性和耐受性后再實施多次給藥試驗。
單次給藥試驗的首劑量通常以兩種以上動物種屬的非臨床試驗推算的最大起始劑量為依據(jù)，進行選擇。其后，在確認安全性和耐受性的同時逐漸增加劑量，直至達到或超過預計的最大臨床劑量。
多次給藥試驗的劑量應以單次給藥試驗的結果和預測臨床劑量為基礎加以設定。原則上應進行多次給藥，直至可推測受試者的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。
2.觀察和檢查指標
?。?）為評價藥物安全性，應實施以下觀察和檢查指標。
● 主觀癥狀
● 客觀觀察（體重、血壓、脈搏、體溫、心電圖、視力、眼底等）
● 一般臨床實驗室檢查（血液學檢查、血液生化學檢查、尿液檢查等）
● 其他評價各類試驗用藥安全性所需的觀察和檢查項目
?。?）藥代動力學
?。?）如有必要，應實施無創(chuàng)性尿動力學檢查（尿流率測定、殘余尿測定等）。
3.臨床評價
?。?）安全性評價
不良事件是指臨床試驗受試者接受試驗用藥物后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或實驗室檢查異常，但不一定能推論出與試驗用藥品有明確的因果關系。應將其內(nèi)容、程度、發(fā)生時間/緩解時間、試驗用藥的服藥情況、是否采取措施、經(jīng)過等一一記入病例報告中，同時判斷其與試驗用藥的因果關系。將無法排除其與試驗用藥之間因果關系的不良事件視為“藥物不良反應”處理。
如果出現(xiàn)嚴重的和非預期的不良事件，臨床試驗責任醫(yī)師應立即采取最恰當?shù)奶幚?，同時按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求報告參與藥物臨床試驗的有關各方。如果發(fā)現(xiàn)不良事件，應由臨床試驗責任醫(yī)師判斷中止/繼續(xù)對該受試者使用試驗用藥，并記錄不良事件的詳細內(nèi)容（癥狀、發(fā)生時間、程度、處理、持續(xù)時間、過程、結果）及其與試驗用藥之間的因果關系。觀察嚴重不良事件或不良反應經(jīng)過，原則上應持續(xù)至癥狀或臨床檢查異常變化消退為止。如果發(fā)現(xiàn)安全性存在問題，應研究其是否可以通過試驗用藥的毒性試驗或藥效藥理試驗預測。
?。?）藥代動力學等評價
通過獲得的藥代動力學試驗數(shù)據(jù)，評價試驗用藥的吸收、分布、代謝、排泄特征。
根據(jù)試驗用藥的藥代動力學及藥效學特性，推算合適的用法和用量，進入探索性臨床試驗。
4.采用尿動力學檢查進行的臨床藥理學研究
臨床藥理學研究一般在早期臨床試驗階段進行，也可以根據(jù)藥物研發(fā)需要在其他階段進行。
如有必要，可以少數(shù)OAB患者為對象，通過尿動力學檢查探索試驗用藥的藥理學效果，推算安全有效的用量。除了單獨試驗之外，還可以其他試驗的部分患者為對象實施聯(lián)合試驗。
（1）試驗對象
OAB患者（重大并發(fā)癥患者和難以評價有效性的患者除外）。
（2）試驗方法
試驗藥物用藥前、用藥期間、用藥結束后（或中止時）實施尿動力學檢查。尿動力學檢查的內(nèi)容應根據(jù)試驗用藥的特性決定。
?。?）臨床評價
在整個試驗期間，最好由同一位檢查者使用同一檢查器械對受試者進行檢查。
通過膀胱壓力測定，以不自主收縮的消失或壓力降低、膀胱最大容量增加等為目標，確認試驗用藥的藥效，推算有效的臨床用量。
同時開展安全性評價。另外，通過尿流率測定或殘余尿測定可發(fā)現(xiàn)過強的藥理作用所導致的尿潴留等不良反應，并用于調(diào)整用藥劑量。
（二）探索性臨床試驗
探索性臨床試驗以OAB患者為對象進行探索性研究、概念驗證等，推算安全有效的用藥劑量，明確臨床療效和不良事件的劑量反應關系，進而確定最佳的確證性臨床試驗的用法用量和適應證人群。
1.試驗對象
OAB患者。
考慮到該階段可獲取的有效性和安全性用藥相關信息極為有限，應排除重大并發(fā)癥患者。此外，還應排除難以評價有效性的患者。
2.試驗方法
隨機分成不同劑量組，進行組間比較試驗。此時，最好采用含有安慰劑的至少3個劑量組進行雙盲試驗；必要時，還可增加陽性對照。
試驗用藥的用藥期、用法用量是由評價方法和試驗用藥的性質(zhì)決定的，應分別按照不同試驗用藥的特征科學合理設定。一般推薦探索性臨床試驗的持續(xù)時間應足夠長，以便于涵蓋達到最大效果的時間：對于新化合物，一般研究持續(xù)時間為12周；當已有同類別藥物達到最大療效所需時間的信息時，如果提供了充分的依據(jù)，可以采用較短的研究時間。
在試驗藥物用藥前、用藥期間和用藥結束后（或中止時）實施一般臨床實驗室檢查（血液學檢查、血液生化學檢查、尿液檢查等）。如有必要，應根據(jù)試驗用藥的特性實施心電圖檢查。如果在試驗藥物用藥期間實施心電圖檢查，應同時考慮試驗用藥的特性和受試者的負擔，設定最佳間隔期。此外，根據(jù)試驗用藥的特性，有時需要在用藥結束后一段時期內(nèi)繼續(xù)觀察。
3.臨床評價
?。?）有效性評價
確定主要評價指標（排尿次數(shù)、尿失禁次數(shù)、尿急次數(shù)等）。同時觀察次要評價指標。
?。?）安全性評價
參考臨床藥理學研究結果，并遵照相關指導原則。
（3）其他評價
如有必要，應進行稀疏點血樣采集，測量藥物濃度，進行群體藥代動力學或群體藥代動力學/藥效學研究。
（三）確證性臨床試驗
確證性臨床試驗采用已完成的臨床試驗中設定的推薦劑量，與對照藥比較，確證試驗用藥對OAB的有效性和安全性。
1.試驗對象
OAB患者。
最好避免選擇重大并發(fā)癥患者，同時根據(jù)試驗用藥的特性加以判斷，對藥物有效性評價可能產(chǎn)生顯著影響的癥狀引發(fā)的OAB患者也應排除在外。
建議考慮入組一定數(shù)量的老年患者，以評估在該人群中的有效性和安全性。應注意年齡對有效性和安全性的影響。
2.試驗方法
一般采用平行對照雙盲試驗設計進行比較評價。此外，如果上一階段試驗對推薦劑量的驗證并不充分，也可以設定多個劑量組同時檢驗推薦劑量。應根據(jù)試驗用藥特性設定最佳用藥期（為合理評價研究用藥的有效性，預期的研究持續(xù)時間至少為12周）。樣本量的確定應滿足統(tǒng)計學要求。
3.臨床評價
?。?）有效性評價
與探索性臨床試驗相同。
?。?）安全性評價
參照臨床藥理學研究結果，并遵照相關指導原則。
因為OAB是慢性疾病，需要至少覆蓋12個月的安全性數(shù)據(jù)，并確立新的治療干預的長期安全性。按照ICH E1指導原則的要求，通常應包括大樣本量、具有代表性的患者人群數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)應符合指導原則關于人群暴露量的要求。根據(jù)特定的藥代動力學特征，還應記錄有臨床意義的潛在藥物相互作用。
長期用藥試驗的受試者與確證性臨床試驗相同的OAB患者，也可以直接將確證性臨床試驗受試者轉入長期用藥試驗中。
出于安全性評價的考慮，在臨床試驗中應盡可能入選足夠人數(shù)的65歲以上受試者。
長期用藥安全性數(shù)據(jù)的提交時間建議與主管當局進行溝通。
?。?）其他評價
與探索性臨床試驗相同。
（四）上市后研究
參考《藥物臨床試驗的一般考慮指導原則》實施上市后研究。
?。ㄎ澹﹥和螂走^度活動癥臨床試驗
兒童OAB患者在膀胱測壓評價時通常逼尿肌會過度活動。因此，兒童OAB與成人OAB不同。在下文中，簡要描述了用于治療兒童OAB藥物的探索性臨床試驗和確證性臨床試驗的部分內(nèi)容。兒童OAB藥物藥代動力學研究參照《兒科人群藥代動力學研究技術指導原則》。
1.病因和診斷
許多兒童OAB的病因未知，被稱為特發(fā)性OAB。部分存在神經(jīng)病理改變（最常見的是神經(jīng)管發(fā)育不全），與神經(jīng)源性逼尿肌過度活動癥（Neurogenic Detrusor Overactivity，NDO）有關。NDO的潛在后果更加嚴重，且影響上尿路：膀胱輸尿管反流、腎積水、復發(fā)性腎盂腎炎和潛在的腎損害。下尿路癥狀（尿急癥狀）則沒那么常見。
兒童膀胱控制的正常發(fā)育水平因人而異，在5歲以前，無法診斷為特發(fā)性OAB。兒童中特發(fā)性OAB的一線治療為行為治療，包括提供信息和行為建議。在僅靠行為治療無法控制癥狀時，可考慮藥物治療。
兒童特發(fā)性OAB的診斷主要基于癥狀，通過病史采集、體格檢查和膀胱排尿日記獲得。
2.受試者的選擇
特發(fā)性OAB和NDO應在單獨的試驗中分別進行研究。
OAB兒童入組探索性臨床試驗和確證性臨床試驗不需要進行尿動力學檢查。應入組5歲以上的特發(fā)性OAB兒童，該年齡以下可能無法確診。盡管尿急通常是特發(fā)性OAB最突出的癥狀，在年幼兒童（<11歲）的臨床試驗中，因為無法明確表述不同的膀胱感覺（例如：尿急、充盈），尿失禁、尿頻可能是觀察到的癥狀。
應保證入組的受試者在年齡和/或體重亞組的分布具有代表性。
3.研究目的和臨床療效指標
開發(fā)用于兒童特發(fā)性OAB新藥的首要目的是在治療過程中獲得改善和/或在完成治療后治愈。受試者報告的結果應為主要終點，應通過日記進行記錄（尿頻和尿失禁事件），應完成3-7天記錄。
在特發(fā)性OAB兒童的探索性臨床試驗-確證性臨床試驗研究中，包括如下療效指標：
● 平均單次尿量（推薦的主要療效指標）
● 最大單次尿量
● 平均日間尿失禁次數(shù)/24小時
● 平均夜間尿失禁次數(shù)/24小時
● 干燥（未失禁）天數(shù)/7天
● 平均日間排尿次數(shù)/24小時
● 平均尿急次數(shù)/24小時
● 殘余尿量
評價以上指標相對于基線的變化。
此外，研究應包括經(jīng)過驗證的生命質(zhì)量問卷作為次要療效指標。
4.研究設計
特發(fā)性OAB的兒童臨床試驗中，建議使用安慰劑對照。
5.劑量選擇和有效性研究
通常需要在兒童人群中進行劑量探索性研究。如果已經(jīng)建立了成人的劑量范圍，可以將獲得與成人中相似的暴露水平作為合理的起始點。劑量（范圍）的選擇可以建立在年長的兒童/成人中獲得的藥代動力學和藥效學數(shù)據(jù)，再結合已知的體格和身體成熟程度的影響所建立模型的預測值基礎上。也可以使用模型優(yōu)化的其他方法，例如采樣時間點或不同分層中的受試者人數(shù)。因為在兒童受試者中進行頻繁采樣，倫理上不可行，以及出于現(xiàn)實原因的考慮，群體藥代動力學建模是首選的數(shù)據(jù)分析方式。為了建立兒童中的最終劑量方案，需要進行劑量探索性臨床研究。的持續(xù)時間應足夠長，以涵蓋達到最大效果的時間，研究持續(xù)時間最少六周。
為了在兒童中對研究用藥的有效性進行合理評價，對特發(fā)性OAB的確證性臨床試驗的持續(xù)時間預期為3個月。預計在全部治療效果已經(jīng)明確時和3個月研究期結束時，進行主要終點評價。
6.安全性
因為OAB治療可能持續(xù)很長時間，對兒童的隨訪應持續(xù)12個月，以證明長期用藥安全性。在研究最初的3個月后，如果能夠提供合理的理由，可以按照開放性研究實施擴展研究。治療兒童OAB新藥的安全性評價取決于在成人中的安全性特征。應特別關注對尿潴留以及成長和發(fā)育的影響。
四、名詞解釋
1.尿急：指一種突發(fā)、強烈，且很難被延遲的排尿欲望；
2.急迫性尿失禁：指與尿急相伴隨、或尿急后立即出現(xiàn)的尿失禁現(xiàn)象；
3.尿頻：患者主觀感覺排尿次數(shù)過于頻繁，診斷標準為日間排尿8次及以上；
4.夜尿：夜間（睡后到起床時間）因尿意而覺醒排尿次數(shù)1次及以上，其原因可能為夜間多尿、睡眠障礙或OAB等。
五、參考文獻
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2.EMA.Guidance on the clinical investigation of medicinal products for the treatment of urinary incontinence.1 January 2014.
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