Oleg Loran醫(yī)生的日常工作就是對(duì)腎癌病人進(jìn)行治療。但是，在為這些癌癥病人選擇治療方案上，他并沒(méi)有太多的辦法。如果腎癌被早期發(fā)現(xiàn)，那么病人存活5年時(shí)間的幾率達(dá)到60%。但是，三分之一以上的病人在被確診時(shí)已經(jīng)到了癌癥晚期，病人5年存活的幾率銳減至11%。 因此，當(dāng)今年4月份一個(gè)用來(lái)治療腎癌的革新產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)時(shí)，Loran醫(yī)生如釋重負(fù)。Oncophage是個(gè)癌癥疫苗，防止癌癥復(fù)發(fā)的時(shí)間或可長(zhǎng)達(dá)兩年，由美國(guó)創(chuàng)業(yè)企業(yè)Antigenics開(kāi)發(fā)。 但是，美國(guó)人恐怕沒(méi)有這么幸運(yùn)。Loran在莫斯科行醫(yī)，而俄羅斯目前是世界上惟一一個(gè)批準(zhǔn)Oncophage上市的國(guó)家。有關(guān)Oncophage的試驗(yàn)數(shù)據(jù)還沒(méi)能讓美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）信服。為此，Antigenics公司必須實(shí)施另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)將花費(fèi)8~10年的時(shí)間和5億美元的費(fèi)用，而這遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了Antigenics公司所能。這個(gè)例子也從另一個(gè)側(cè)面反映出目前抗癌藥開(kāi)發(fā)所面臨的困境。 謹(jǐn)慎過(guò)度的代價(jià) 自美國(guó)總統(tǒng)尼克松在1971年向癌癥宣戰(zhàn)以來(lái)，美國(guó)政府已經(jīng)為腫瘤學(xué)研究投入了750多億美元的資金，制藥企業(yè)在這方面的投入規(guī)模更是驚人。然而，在過(guò)去30年里，癌癥的死亡率僅僅下降了7%左右，其中大部分進(jìn)展是在最近幾年中取得的。 現(xiàn)在，每天仍有1,500名美國(guó)人死于癌癥，美國(guó)為此每年付出2,100億美元的代價(jià)，并且這個(gè)數(shù)額還在繼續(xù)攀升。預(yù)計(jì)在今后10年里，癌癥將超越心臟病，成為美國(guó)的第一大殺手。 對(duì)于這種令人失望的結(jié)果，當(dāng)然可以用許多似是而非的理由解釋，例如癌癥的復(fù)雜性。但是，越來(lái)越多的研究人員、制藥公司以及病人卻將其中的一個(gè)重要原因歸咎于FDA。他們抱怨說(shuō)，在評(píng)價(jià)新一代抗癌藥物上，F(xiàn)DA仍然在使用陳舊和過(guò)于嚴(yán)格的方法，而不是想盡一切可能的辦法讓病人用到療效更好的藥物。 自2005年以來(lái)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了18個(gè)抗癌新藥，其中許多新藥屬于突破性產(chǎn)品。但是，在制藥公司正在研發(fā)的抗癌藥物中，有數(shù)百種將永遠(yuǎn)進(jìn)不了市場(chǎng)，因?yàn)槠髽I(yè)開(kāi)發(fā)者無(wú)法（或者不愿意）投入必要的財(cái)力和精力招募病人開(kāi)展試驗(yàn)，以獲取可以讓監(jiān)管部門(mén)接受的研究數(shù)據(jù)。 塔夫茨大學(xué)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，只有8%的實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物最終得到了FDA的批準(zhǔn)，而治療其他疾病的新藥的這一比例高達(dá)20%。 審批革新裹足不前 事實(shí)上，F(xiàn)DA也明白存在的問(wèn)題。為此，F(xiàn)DA在2004年大張旗鼓地宣布了一項(xiàng)名為“關(guān)鍵路徑計(jì)劃”（The Critical Path Initiative，CPI）的行動(dòng)，要讓臨床試驗(yàn)變得更加有成效。但是，這項(xiàng)行動(dòng)從一開(kāi)始就沒(méi)有得到多少資金的支撐，后來(lái)干脆杳無(wú)音訊。 在FDA外部，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)的科研人員提出通過(guò)創(chuàng)新思路對(duì)藥物開(kāi)展常規(guī)評(píng)價(jià)，他們抱怨FDA過(guò)于保守，在采納新方法上裹足不前。 FDA的小心翼翼或許有著深思熟慮的成分，畢竟萬(wàn)絡(luò)事件引發(fā)的鋪天蓋地的批評(píng)聲一直不絕于耳。自萬(wàn)絡(luò)于2004年因安全性問(wèn)題被迫退市之后，F(xiàn)DA承受著來(lái)自華盛頓的毀滅性攻擊，由此新藥批準(zhǔn)數(shù)量急劇減少。 對(duì)此，批評(píng)人士認(rèn)為，F(xiàn)DA對(duì)國(guó)會(huì)的一系列審查行動(dòng)太過(guò)敏感。曾在1990~1997年擔(dān)任FDA主任的David Kessler表示，對(duì)一個(gè)新藥說(shuō)“No”比說(shuō)“Yes”容易得多，但是，F(xiàn)DA應(yīng)當(dāng)從純粹的監(jiān)管者角色中走出，實(shí)實(shí)在在地做一些可以促進(jìn)公眾健康的事情。 Kessler認(rèn)為，F(xiàn)DA應(yīng)該全面檢討自己在抗癌藥物審批上的做法。上世紀(jì)80年代末期和90年代，F(xiàn)DA針對(duì)抗艾藥物制定了快速審批程序，使得蛋白酶抑制劑和其他突破性抗艾藥物紛紛走向市場(chǎng)，提高了病人獲得救命藥的幾率。 Kessler和其他人士希望對(duì)抗癌新藥采取類似的促進(jìn)辦法，其中包括對(duì)人體試驗(yàn)進(jìn)行重大改革。“比如用數(shù)學(xué)模型預(yù)測(cè)藥物的安全性和有效性，設(shè)定的目標(biāo)數(shù)月就可達(dá)到；又如制藥公司依據(jù)目標(biāo)人群對(duì)藥物試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分解，等等?！? 這些建議是否能夠通過(guò)將取決于最終的權(quán)威部門(mén)——FDA的腫瘤學(xué)藥品辦公室，該辦公室由醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里最強(qiáng)勢(shì)的人物之一Richard Pazdur負(fù)責(zé)。通常，當(dāng)臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的結(jié)果模棱兩可時(shí)，腫瘤學(xué)藥品辦公室是不會(huì)對(duì)藥物放行的。 癌癥疫苗成功太難 目前，有好幾個(gè)癌癥疫苗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但迄今為止，并沒(méi)有一個(gè)疫苗獲得成功。 不少病人保護(hù)團(tuán)體對(duì)于市場(chǎng)上缺乏新的抗癌藥物忿忿不平。5月30日，F(xiàn)DA將面臨由非贏利保護(hù)團(tuán)體CareToLive發(fā)起的全國(guó)性抗議活動(dòng)。去年，F(xiàn)DA拒絕批準(zhǔn)由Dendreon公司研制的前列腺癌疫苗Provenge。FDA聘請(qǐng)的一個(gè)外部癌癥專家小組建議批準(zhǔn)該藥，但FDA卻要求生產(chǎn)廠家再開(kāi)展另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這激怒了CareToLive。 Pazdur反擊指出，F(xiàn)DA早已允許病人使用任何實(shí)驗(yàn)性抗癌藥物，但前提是，病人已經(jīng)用完了所有的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇。 Pazdur進(jìn)一步表示，如果一個(gè)新藥可以明顯提高病人的生存幾率，那么肯定會(huì)被批準(zhǔn)。但是，確認(rèn)這種顯著的療效異常困難。FDA希望得到抗癌藥物讓病人活得更長(zhǎng)的證據(jù)（雖然FDA也會(huì)考慮其他療效指標(biāo)，比如減緩腫瘤的生長(zhǎng)）。但是，臨床試驗(yàn)通常只能招募到病情最嚴(yán)重的病人，即使藥物能夠發(fā)揮治療作用，很少有病人可以多活上幾個(gè)月。 這些困難并沒(méi)有阻止制藥行業(yè)邁開(kāi)試驗(yàn)的步伐。目前在抗癌領(lǐng)域，有大約750個(gè)藥物在對(duì)人體進(jìn)行試驗(yàn)，其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其他疾病領(lǐng)域。但是，一個(gè)抗癌藥物要能夠得到成功開(kāi)發(fā)，將需要長(zhǎng)達(dá)15年的時(shí)間，耗資通常超過(guò)10億美元。 這種臨床試驗(yàn)上的無(wú)底洞對(duì)于小型生物科技企業(yè)威脅最大，也正是這些企業(yè)對(duì)FDA的怨聲最高。 制藥公司正在尋找各種辦法自救。比如，阿斯利康已經(jīng)與安德森癌癥中心和其他中心合作，用每家機(jī)構(gòu)所收集的大量腫瘤組織開(kāi)展篩選實(shí)驗(yàn)，以便開(kāi)展人體試驗(yàn)之前弄清楚藥物可以抑制哪些腫瘤。 解決藥物開(kāi)發(fā)僵局的另外一個(gè)方法或許是適應(yīng)性臨床試驗(yàn)，比如紐約斯隆·凱特琳癌癥中心的Larry Norton醫(yī)生提出了一種數(shù)學(xué)模型，可預(yù)測(cè)藥物具有毒性之前的最佳使用劑量。Norton相信，這個(gè)模型會(huì)讓許多在臨床試驗(yàn)中失敗的藥物恢復(fù)活力。 鏈接 癌癥疫苗尷尬異國(guó)上市 Oncophage由紐約大學(xué)西奈山醫(yī)學(xué)院工作的生化學(xué)家Pramod Srivastava發(fā)現(xiàn)。這個(gè)疫苗可以治愈80%患早期癌癥的老鼠，而副作用實(shí)際上幾乎沒(méi)有。1993年，當(dāng)Srivastava推介這個(gè)疫苗時(shí)，Antigenics公司首席執(zhí)行官Garo Armen被征服了。1994年，Armen拿出25萬(wàn)美元資金，在幾位朋友的支持下創(chuàng)辦了Antigenics公司。 然而，隨著研究的深入，該疫苗對(duì)大一些的腫瘤沒(méi)有取得同樣的效果，這是個(gè)不祥的預(yù)兆。不過(guò)，由于早期人體試驗(yàn)仍然帶來(lái)了足夠大的希望，Antigenics公司還是在2000年2月獲準(zhǔn)上市，并由此募集到了7250萬(wàn)美元的資金。幾個(gè)月之后，當(dāng)Antigenics公司提交審批申請(qǐng)時(shí)，F(xiàn)DA同意對(duì)該疫苗進(jìn)行加速審批。Antigenics公司開(kāi)始招募728名腎癌病人開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 招募病人并不是件容易的事。在美國(guó)，只有不到5%的癌癥病人參加了臨床試驗(yàn)，而美國(guó)每年被診斷患上腎癌的病人只有39,000人。為此，Antigenics公司不得不面向全球招募病人。 最終，118家癌癥中心參加了這項(xiàng)試驗(yàn)，其中63家自來(lái)美國(guó)本土以外。俄羅斯開(kāi)展臨床試驗(yàn)的病人最多，有172名。 Antigenics公司花了5年時(shí)間才完成研究，然而壞消息出現(xiàn)了。2006年3月，公司不得不讓沒(méi)有達(dá)到試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的124名病人從試驗(yàn)中撤出，這是在Ⅲ期試驗(yàn)經(jīng)常發(fā)生的問(wèn)題，這直接導(dǎo)致最終結(jié)果缺乏顯著性。至于余下的參加者，疫苗的治療作用僅比標(biāo)準(zhǔn)療法好一些，與FDA的要求相去甚遠(yuǎn)。由此，Antigenics公司的股價(jià)遭到了重挫。 但是，Antigenics公司的研究人員對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入的挖掘。他們認(rèn)定其中的一部分病人（使用Oncophage之前癌癥還沒(méi)有擴(kuò)散）要比對(duì)照組的病人多活1.8年，而且病情沒(méi)有復(fù)發(fā)。 在試驗(yàn)期間，更好的診斷技術(shù)已經(jīng)促使一個(gè)醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)小組更改了對(duì)腎癌所作的定義。這種更改促成了這樣一個(gè)結(jié)果：Oncophage對(duì)于早期癌癥病人的治療效果很好。由于手握這些調(diào)整后的數(shù)據(jù)，2006年5月，Antigenics公司與FDA工作人員進(jìn)行了會(huì)談。會(huì)談的結(jié)果是，F(xiàn)DA要求Antigenics僅僅針對(duì)中期癌癥病人再開(kāi)展另外一項(xiàng)試驗(yàn)。但是，那種試驗(yàn)需花費(fèi)10年的時(shí)間，并且Antigenics公司已經(jīng)幾乎彈盡糧絕。 為此，Armen開(kāi)始尋找更容易接納亞群分析結(jié)果的國(guó)家，俄羅斯成了他的選擇目標(biāo)，因?yàn)閰⑴c試驗(yàn)四分之一的研究對(duì)象就在那里。在提交申請(qǐng)九個(gè)半月后，俄羅斯藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)了Oncophage。此后，Antigenics公司又與歐盟藥監(jiān)部門(mén)進(jìn)行了接觸，計(jì)劃在今年年底向歐盟當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門(mén)提交申請(qǐng)。 Armen表示，將利用在那些地區(qū)銷售Oncophage所獲取的收入，進(jìn)一步對(duì)Oncophage開(kāi)展試驗(yàn)，直到讓FDA滿意為止。 不過(guò)，美國(guó)的一些科學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家已經(jīng)開(kāi)始警告亞群分析的方法。他們表示，腫瘤的基因十分復(fù)雜，即使是在同一部位的腫瘤，一種藥物對(duì)某個(gè)病人有治療作用，但對(duì)另外一個(gè)病人可能毫無(wú)用處。 （2008-05-29）
