據(jù)近年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，自2004年下半年以來，我國的四環(huán)素出口量在節(jié)節(jié)攀升，2007年的出口均價(jià)增幅超過了46％。作為一只抗生素老藥，四環(huán)素曾一度遭受冷遇。但隨著其新用途被發(fā)現(xiàn)，國際市場對(duì)四環(huán)素的需求再次迸發(fā)，從而帶動(dòng)了我國四環(huán)素出口的新一輪景氣。 曾從天堂跌落地獄 我國制藥企業(yè)在上世紀(jì)60年代初從羅馬尼亞引進(jìn)四環(huán)素菌種并在國內(nèi)成功發(fā)酵出第一罐國產(chǎn)四環(huán)素，從此開創(chuàng)了四環(huán)素生產(chǎn)國產(chǎn)化的新天地。由于其發(fā)酵提取工藝相對(duì)簡單且生產(chǎn)線容易上馬，因此，四環(huán)素生產(chǎn)在全國各地迅速普及。 當(dāng)時(shí)國內(nèi)約有百余家制藥廠在生產(chǎn)四環(huán)素，據(jù)估計(jì)，國內(nèi)總產(chǎn)能高達(dá)2萬噸以上。國內(nèi)市場難以消化如此巨大數(shù)量的原料藥，因此，其中的70％只能以低價(jià)出口至海外市場。至90年代初，中國四環(huán)素已基本占領(lǐng)了國際市場，與青霉素一起成為我國醫(yī)藥企業(yè)能左右國際醫(yī)藥市場的兩大抗生素原料藥產(chǎn)品。 實(shí)際上，歐洲與美國大量進(jìn)口我國四環(huán)素并非用于臨床治療而是用作動(dòng)物生長促進(jìn)劑。但隨著泰樂菌素和依維菌素等新一代動(dòng)物生長促進(jìn)劑的上市，四環(huán)素的銷路從此一落千丈。加上歐盟國家在1996年迫于輿論壓力而采取逐步禁止在動(dòng)物飼料添加劑里使用抗生素（因當(dāng)時(shí)歐洲醫(yī)院細(xì)菌耐藥現(xiàn)象已日趨嚴(yán)重，輿論都將其歸罪于動(dòng)物飼料里濫用抗生素添加劑），對(duì)中國四環(huán)素原料藥出口造成了毀滅性打擊。 統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，我國的四環(huán)素年產(chǎn)量在2001~2003期間平均只有3000~4000噸，年均出口數(shù)量只有2000多噸，這一數(shù)字只是上世紀(jì)90年代初的1/4。由此可見，歐盟的“禁止抗生素作為動(dòng)物飼料添加劑”的法令對(duì)我國藥企出口四環(huán)素影響之大。 而四環(huán)素之所以基本退出各國臨床用藥范圍，其主要原因有三：一是四環(huán)素已產(chǎn)生嚴(yán)重細(xì)菌耐藥性；二是幼兒使用四環(huán)素會(huì)造成永久性“四環(huán)素牙”；三是四環(huán)素會(huì)沉積在骨骼里，從而影響兒童骨骼生長。正是這些致命缺點(diǎn)，使得曾經(jīng)炙手可熱的四環(huán)素從“香餑餑”一下子變成“冷背貨”。 老藥不過氣 然而，四環(huán)素并非人們想象的“過氣”，因?yàn)槲鞣窖芯咳藛T從未停止過對(duì)四環(huán)素及其衍生物藥理作用的研究工作。西方研究人員認(rèn)為：四環(huán)素不僅不會(huì)“死亡”，相反有望成為有全新用途的新一代藥物重返市場。 去年在美國舊金山市召開的“全美四環(huán)素及其衍生物科學(xué)研討會(huì)”上，一些抗生素及藥物專家、學(xué)者紛紛發(fā)表各自對(duì)四環(huán)素及其衍生物藥理研究的報(bào)告。 紐約州立大學(xué)石溪分校的Barry Rifkin博士在會(huì)上宣讀了他撰寫的學(xué)術(shù)論文，其中提到：四環(huán)素有可能成為抗骨質(zhì)疏松新藥，因?yàn)樗沫h(huán)素及其衍生物能沉積在骨骼里，這是它與β-內(nèi)酰胺類抗生素等其他抗生素不同的地方。Rifkin博士及其助手所做的臨床試驗(yàn)證實(shí)：口服四環(huán)素及其衍生物能有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨骼中膠原物質(zhì)及礦物質(zhì)數(shù)量減少，這對(duì)她們來說非常重要，因?yàn)楝F(xiàn)有藥物尚不能做到這一點(diǎn)。 據(jù)悉，一項(xiàng)關(guān)于四環(huán)素預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的大規(guī)模試驗(yàn)即將在美國幾個(gè)州展開。美國衛(wèi)生部估計(jì)，全美至少有800萬名婦女患有骨質(zhì)疏松癥，其中每年發(fā)生骨折者約有180萬名，由此給美國醫(yī)療保險(xiǎn)業(yè)造成巨額經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如若價(jià)格低廉的四環(huán)素及其衍生物預(yù)防骨質(zhì)疏松癥這一新適應(yīng)癥能得到證實(shí)并獲得FDA批準(zhǔn)，四環(huán)素將可能重返醫(yī)院處方藥名單。 同樣，來自紐約州立大學(xué)的另一位醫(yī)學(xué)研究員瑪麗亞·艾彌兒博士發(fā)表了她的研究報(bào)告：一種四環(huán)素新衍生物類藥物Periostat（多西環(huán)素一水合物）能有效治療慢性牙齦炎。牙齦炎是一種影響全球80％成年人的牙病，是造成牙齒松動(dòng)、脫落的罪魁禍?zhǔn)?。新發(fā)現(xiàn)的四環(huán)素衍生物可用于治療這一棘手牙病，將為全世界十幾億牙病患者帶來新的希望。 哈佛醫(yī)學(xué)院貝瑟福醫(yī)療中心的布魯茲大夫在其發(fā)表的臨床研究論文中指出，四環(huán)素新衍生物可用于治療導(dǎo)致艾滋病人死亡的主要病因——卡波濟(jì)氏肉瘤。布魯茲大夫及其助手利用新開發(fā)的一種四環(huán)素衍生物Metastat，已成功治愈了3例艾滋病人卡波濟(jì)氏肉瘤患者并存活至今，且病情從未復(fù)發(fā)過。布魯茲大夫估計(jì)，全美國約有3萬名艾滋病人患有卡波濟(jì)氏肉瘤，而全球患此病的艾滋病人至少有數(shù)十萬人之眾。 值得關(guān)注的是，F(xiàn)DA在不久前批準(zhǔn)了新型四環(huán)素衍生物——替加環(huán)素用于治療獲得性社區(qū)肺炎。獲得性社區(qū)肺炎在歐美國家是一種常見病和多發(fā)病，該病已對(duì)包括青霉素和頭孢菌素在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類抗生素甚至萬古霉素等高效抗生素產(chǎn)生了嚴(yán)重的耐藥性，每年歐美均有不少年老體弱的感冒患者因并發(fā)獲得性社區(qū)肺炎而死亡。開發(fā)治療此病的新藥已成為西方各國醫(yī)藥界的緊迫課題。替加環(huán)素（化學(xué)名：甘氨酰四環(huán)素）是惠氏公司在3年前首先開發(fā)上市的產(chǎn)品，原為治療腹腔臟器感染（如闌尾炎穿孔引起的腹膜炎、腹腔膿腫及深部軟組織感染等癥）。 出口再見輝煌 自2005年以來，隨著新用途的陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素及其衍生物（多西環(huán)素、米諾環(huán)素和新上市的替加環(huán)素、Metastat等）業(yè)已成為國際醫(yī)藥市場上的新暢銷藥品。這一新情況帶動(dòng)了我國四環(huán)素原料藥的又一輪出口熱。 據(jù)國內(nèi)醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會(huì)報(bào)道，自2004年下半年后，國際四環(huán)素市場迅速轉(zhuǎn)暖。2004年，我國出口四環(huán)素原料藥數(shù)量接近9000噸。而2005年，我國出口四環(huán)素原料藥數(shù)量達(dá)到驚人的13285噸，基本恢復(fù)了上世紀(jì)90年代初期的出口數(shù)量水平；出口均價(jià)亦達(dá)11.4美元/公斤，比90年代初高出30％~40％。2006年，我國四環(huán)素原料藥出口繼續(xù)保持增長勢(shì)頭，全年產(chǎn)量共計(jì)1.8萬噸，其中出口約1.45萬噸（含四環(huán)素堿與鹽，我國近年來主要出口四環(huán)素鹽酸鹽，四環(huán)素堿出口量已有所下降。）。2007年四環(huán)素出口數(shù)量迄今未見有精確統(tǒng)計(jì)數(shù)字，但據(jù)醫(yī)藥保健品出口商會(huì)的報(bào)道，去年我國出口四環(huán)素均價(jià)增幅超過46％，這一情況表明海外市場對(duì)中國四環(huán)素原料藥有強(qiáng)勁需求。 事實(shí)上，我國四環(huán)素原料藥產(chǎn)能在21世紀(jì)初已位居世界第一，尤其在中國西部地區(qū)，已建成萬噸級(jí)的四環(huán)素發(fā)酵基地，主要分布在寧夏、內(nèi)蒙古、山西和陜西等省，而曾在江浙等東部省市盛行一時(shí)的四環(huán)素發(fā)酵生產(chǎn)線早已改作生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)價(jià)值更高的藥品。 目前我國四環(huán)素生產(chǎn)主要集中在少數(shù)幾家規(guī)模較大的企業(yè)：寧夏啟元藥業(yè)，年發(fā)酵規(guī)模在1萬噸；華北制藥，年產(chǎn)能在5000噸左右；四川制藥廠，年產(chǎn)能約3000~4000噸。 開啟另一扇窗 四環(huán)素及其衍生物的市場前景如何？作為一只抗生素類藥物，普通鹽酸四環(huán)素制劑在西方已很少用于臨床，而我國醫(yī)院迄今仍在使用鹽酸四環(huán)素制劑，但醫(yī)生更多地會(huì)選擇使用頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氟喹諾酮類抗生素。不過，從全球范圍來看，四環(huán)素仍具有較大的市場空間。 首先，四環(huán)素作為動(dòng)物生長促進(jìn)劑在歐盟國家的使用已受到限制，但在東南亞地區(qū)仍可繼續(xù)使用，且隨著這些國家飼養(yǎng)業(yè)的迅速發(fā)展，也將有巨大的增長空間。預(yù)計(jì)今后，馬來西亞、泰國、越南和菲律賓等東南亞國家有望成為我國四環(huán)素新出口增長的主要市場。 其次，四環(huán)素原料藥得以增長的另一重要因素是：我國政府迄今也未禁止在動(dòng)物飼料中添加四環(huán)素。據(jù)悉，由于國內(nèi)飼養(yǎng)業(yè)發(fā)展勢(shì)頭十分迅猛，我國飼料加工業(yè)在幾年前總產(chǎn)量已超過1億噸，加上我國巨大的人口基數(shù)和對(duì)畜禽肉的需求劇增，因此，今后包括四環(huán)素、土霉素和金霉素等作為飼料添加劑仍將有廣闊的前景。 再而，目前國際市場上暢銷的多只四環(huán)素類衍生物如多西環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、Metastat等等，均需以四環(huán)素原料藥為基礎(chǔ)原料經(jīng)化學(xué)修飾而成。在可以預(yù)見的將來，四環(huán)素仍將是國際原料藥市場上一只暢銷產(chǎn)品。美國Kalorama咨詢公司最近報(bào)道，世界抗生素市場近年來已走出“低谷期”，隨著一些新型抗生素產(chǎn)品和老藥新用的抗生素產(chǎn)品的加盟，2011年全球抗生素市場總銷售額將達(dá)300億美元以上，其中，頭孢和半合成青霉素類藥物將占77％的份額，大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、磺胺類和四環(huán)素類與氨基糖苷類藥物則分享其余23％的份額。（2008-06-19）
