骨質(zhì)疏松治療藥物一直不是各藥企創(chuàng)新的主要攻破點。他們的目標(biāo)只是改善現(xiàn)有藥物的使用方法，以此來解決患者的用藥順應(yīng)性問題。但如今，藥企開始重視對這一領(lǐng)域的研究。新藥的問世，將為各階層患者提供差異化的治療方法 2007年，全球骨質(zhì)疏松治療藥物市場為92億美元，與2006年相比增幅為6.1%。雙膦酸鹽藥物福善美、利塞膦酸、伊班膦酸和福善美D復(fù)方制劑基本統(tǒng)治了這一市場，占據(jù)了超過70%的市場份額。除了雙膦酸鹽藥物之外，銷售額相近的是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑易維特。 骨質(zhì)疏松是一種骨胳機能紊亂的疾病，主要表現(xiàn)為患者的骨密度下降，骨折危險性升高。一般情況下，20～25歲人骨密度會達到其峰值。年齡、性別、環(huán)境和諸如體力活動和飲食等生活因素對骨密度也會產(chǎn)生重要影響。隨著年齡的增長，骨組織的生長速度遠趕不上骨質(zhì)丟失的速度，骨折的風(fēng)險也越來越大。由于骨質(zhì)丟失是一種漸進和無痛的過程，因此，只有在發(fā)生骨折后，骨質(zhì)疏松才能被診斷出來，這就給對骨質(zhì)疏松患者人群的預(yù)測帶來了挑戰(zhàn)。 即便如此，僅在美國，40歲以上的人群中，每兩位婦女中就有1位婦女，每4名男性中就有1名男性遭受與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨折的折磨。全球有2億人將遭受骨質(zhì)疏松的折磨。 “四大金剛”各有千秋 骨質(zhì)疏松的治療藥物主要分為4類：降鈣素、骨鈣調(diào)節(jié)劑、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）和甲狀旁腺激素（PTHs）。 降鈣素是一種肽類激素，能提高機體中鈣的利用度，催進骨形成、抑制骨吸收。該藥物獲準(zhǔn)用于治療婦女絕經(jīng)5年后出現(xiàn)的骨質(zhì)疏松癥。這種激素是對人降鈣素或來自鮭魚的降鈣素進行基因修飾而獲得，目前上市的降鈣素為鼻腔噴霧劑或注射劑。鼻腔噴霧劑長期使用超過1年后，會產(chǎn)生鼻漏、過敏以及患者會產(chǎn)生抵觸情緒。而注射劑會對胃腸道功能產(chǎn)生影響。用藥的患者中，腹瀉的發(fā)生率超過10%。隨著新藥的問世，這一類藥物正處于下降的通道。 骨鈣調(diào)節(jié)劑包括了諸如默沙東公司的福善美、賽諾菲-安萬特和寶潔公司的利塞膦酸，這些都是目前骨質(zhì)疏松治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”藥物。從近期來看，這一類藥物仍將繼續(xù)統(tǒng)治骨質(zhì)疏松治療藥物市場，但近年來，也不可避免地受到了仿制藥帶來的沖擊。這一類藥物中的新軍包括了2007年獲得美國和歐洲批準(zhǔn)的諾華公司的擇泰（Zometa），該藥物使用非常方便，只需每年給藥1次。還有2005年在美國、2006年在歐洲獲準(zhǔn)上市的福善美D（阿侖膦酸和維生素D的復(fù)方制劑）。羅氏公司的每月用藥1次的伊班膦酸（ibandronicacid、Bonviva）也于2005年在美國、2006年在歐洲獲準(zhǔn)上市，用于治療骨質(zhì)疏松癥。該藥物是首個和迄今唯一用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的每月使用1次的藥品。 臨床發(fā)現(xiàn)，雙膦酸類藥物存在著諸如食管炎癥、低鈣血癥、腎臟炎癥和相當(dāng)罕見的關(guān)節(jié)壞死的不良反應(yīng)。最近的一份臨床研究顯示，接受唑來膦酸、阿侖膦酸等雙膦酸類藥治療的患者中有出現(xiàn)心房顫動的現(xiàn)象。 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑中諸如禮來公司的易維特（raloxifene、Evista）主要供處于絕經(jīng)期前的婦女使用，從而預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生。 這類藥物的副作用主要有熱潮紅以及相當(dāng)罕見的深部靜脈血栓形成。但該類藥物長期使用的數(shù)據(jù)還比較有限。 重組甲狀旁腺素藥物包括有奈科明制藥（NycomedPharma）的Preotact和禮來公司的骨穩(wěn)（Teriparatide、FORTEO），該類藥是通過刺激新骨質(zhì)的生成從而真正地從根本上扭轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松這種疾病。這一類藥物同樣還具有抗骨重吸收和激活骨再造的能力，且每天只需皮下注射1次。但是，這類藥物僅被推薦使用兩年，兩年后就需要轉(zhuǎn)用其他治療骨質(zhì)疏松的藥物，一般使用雙膦酸鹽類，對通過PTH治療獲得的骨密度進行維持。PTH的其他缺點是價格昂貴、每天需注射一次，高鈣血癥、甲狀腺功能亢進的患者使用會受限。由于發(fā)現(xiàn)該類藥物能導(dǎo)致骨肉瘤的發(fā)病率升高，且這種現(xiàn)象在長期的嚙齒類實驗中已經(jīng)出現(xiàn)，因此，包括PTH在內(nèi)的藥物都被加上了黑框警告。 新藥還是給藥系統(tǒng)創(chuàng)新？ 從傳統(tǒng)來看，骨質(zhì)疏松治療藥物市場一直不是藥廠R&D創(chuàng)新的主要目標(biāo)。藥廠開發(fā)骨質(zhì)疏松治療藥物的目的是改善現(xiàn)有藥物的使用方法，減少高層次醫(yī)療人群服用片劑的負擔(dān)，因為對這些人群來說，順應(yīng)性是主要問題。而隨著新一代藥物的開發(fā)上市，將為各種階層的患者提供與目前治療完全差異化的方法。 這些藥物中最有希望的藥物包括了安進公司的人源化單克隆抗體Denosumab，這種抗體能抑制RANK-L（核因子-kB活化因子受體上的配體），從而阻止破骨細胞的母體分化成骨重吸收的破骨細胞。該藥物使用比較方便，每年只需注射1次或兩年進行1次的皮下注射，有可能成為雙膦酸鹽類藥物復(fù)發(fā)患者的替代品，使得該藥物特別引人關(guān)注。安進公司宣布，在絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松患者參加的Ⅲ期臨床試驗中，該藥物達到了主要和次要試驗終點，既能減少新的椎骨骨折，還能減少非椎骨和髖骨折。 另一個新的靶標(biāo)是組織蛋白酶K，這是一種半胱氨酸蛋白酶，這種蛋白酶在破骨細胞大量表達。默沙東的Odanacatib是這一類藥物中希望最大的一只。該藥物目前處于預(yù)防骨質(zhì)疏松的Ⅲ期臨床試驗階段，并且已經(jīng)獲得的令人振奮的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。ONO-5534是一只組織蛋白酶K抑制劑，該藥物能抑制骨的再吸收，而對骨的形成不會產(chǎn)生影響。 值得關(guān)注的是，小分子的PTH受體調(diào)節(jié)劑將是一種新的研發(fā)途徑，目前有3只藥物處于Ⅱ期臨床研究。現(xiàn)在使用的藥物中也有許多藥物處于臨床前研究階段，其中選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑主要用于癌癥導(dǎo)致的骨吸收，還有一只新的人源化PTH和口服類型的降鈣素正在開發(fā)中。 骨質(zhì)疏松治療藥物市場未來的增幅還比較難以估計，隨著診斷水平的提高，將使得骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)顯著增加。如果獲得批準(zhǔn)，Denosumab將成為骨質(zhì)疏松治療藥物市場中的霸主。該藥物預(yù)計將于2010年上市，第一年的銷售額將達到2億美元，最高銷售額將達到10億美元。Odanacatib將于2012年上市，第一年的銷售額預(yù)計達到1.5億美元。（2008-09-25）
