計算機正在給藥物的發(fā)現(xiàn)帶來一些好運氣。
花費數(shù)十年在自然界探索有藥用潛力的化合物之后，大部分制藥公司現(xiàn)在開始自行設(shè)計藥物。在有助于確定藥物靶點的強大的計算分析的輔助下，研究人員在他們的電腦屏幕上操縱分子來定制化合物，攻擊引起疾病的蛋白。
這種修飾分子的方法被稱為結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計。輝瑞去年推出的一種治療罕見頑固性肺癌的藥物Xalkori就由此而來。禮來正在開發(fā)的阿爾茨海默癥藥物、葛蘭素史克處于中期臨床試驗的一種抗生素，以及賽諾菲處于末期試驗的一種血液稀釋劑中，該方法都發(fā)揮了作用。
有了計算機輔助設(shè)計，制藥公司正在發(fā)現(xiàn)他們通過其他方法，投入大量的時間和金錢也可能永遠不會發(fā)現(xiàn)的藥物，天普大學(xué)莫爾德藥物研發(fā)中心主管，也是前惠氏藥物研發(fā)主管MagidAbou-Gharbia說。
他說："這會幫助真正提高找到臨床候選藥物的成功率。"
鑰匙和鎖
"結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計和傳統(tǒng)藥物開發(fā)手段有很大不同"，發(fā)現(xiàn)Xalkori的科學(xué)家JeanCui說。
通常，藥物攻擊與其他分子發(fā)生不良作用的致病蛋白。通過與蛋白連接，藥物可以阻止它，進而恢復(fù)健康的連接或者是修復(fù)那些不健康的連接。
藥物與蛋白連接更像用鑰匙去開鎖?；仡櫄v史，藥物制造者們往往只關(guān)注鑰匙而忽略了鎖。制藥公司對很多物質(zhì)進行篩選，比如土壤中的自然物質(zhì)，染料，工業(yè)化學(xué)物質(zhì)以及之前藥物開發(fā)項目中的失敗化合物。開發(fā)者們會在疾病細胞上測試藥物對細胞的任何作用，如果幸運的話，就會發(fā)現(xiàn)一個奏效的--這就是青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程。
近年來，公司加速了這個過程。他們積累了海量的關(guān)于潛力分子的圖書館資源。冷戰(zhàn)結(jié)束，使很多東歐圖書館的珍藏資源得以開放。然后，公司運用機器人在這數(shù)十萬樣本中迅速查找，來查看是否存在有藥用潛力的。
然而，藥物篩選仍然依賴于運氣。大多數(shù)情況下，研究者甚至不知道成功上市的藥物的作用機理，只知道它有作用，這是對鎖和鑰匙完全沒有頭緒。
沮喪之下，默克制藥公司的科學(xué)家JoshuaBoger離開了默克公司，并且創(chuàng)立了自己的公司，想要在藥物開發(fā)中尋找好運氣。他的公司想要看看鎖長什么樣，因此他們可以塑造一把更加合適的鑰匙。這就是Vertex制藥，成立于1989年，是幾個懷有這項使命的公司之一。
"我覺得每個項目都沒有很好利用所有的可用信息。這些被遺忘的信息中最常見的就是結(jié)構(gòu)信息，它告訴你什么是藥物應(yīng)該做的。"Boger博士說道，他現(xiàn)在是馬薩諸塞州劍橋市Vertex制藥公司的董事會成員，該公司用于丙型肝炎治療的Incivek，在去年獲得批準。
然而，確定一個鎖的形狀是不容易的。因為要用X-射線給蛋白質(zhì)拍照，而蛋白質(zhì)會"逃脫"，因此科學(xué)家們必須首先把蛋白結(jié)晶，使它們無法逃脫，然后根據(jù)它們周圍留下的X-射線反射模式推斷出它們的形狀。這需要成千上萬的干擾模式和強大的計算機來分析它們。
然后，研究人員必須塑造一個定制的分子來開鎖。得出正確的形狀是很困難的。此外，這個分子還必須連接或綁定靶點。想要成為一個成功的藥物，分子必須還要具有其他的屬性。它在人體中的代謝不能太快也不能太慢，并且它必須是能夠被合成并大批量生產(chǎn)的。
研究人員說，由于這些挑戰(zhàn)，與其說結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計要徹底變革藥物開發(fā)，不如說它是提高公司藥物研發(fā)能力的工具。它提供的信息是有益的，有時甚至是發(fā)現(xiàn)新藥的關(guān)鍵，但它不能脫離其他的信息和工作來產(chǎn)生理想的候選藥物。
"它不能告訴我們所有事，但是它給了我們很好的線索。"輝瑞的化學(xué)部主管TonyWood說。
科學(xué)家的"啊哈！"時刻
輝瑞的研究人員表示，沒有結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計，Xalkori不可能在21世紀頭十年的早期被開發(fā)。
在2003年，輝瑞收購了Pharmacia公司，生物技術(shù)公司Sugen的所有者，Cui博士就是在這里做了關(guān)于Xalkori的早期研究。研究人員試圖阻止一種稱為c-Met的蛋白，該蛋白被認為在癌癥腫瘤生長中發(fā)揮了重要作用。他們偶然發(fā)現(xiàn)了一種能與c-Met自發(fā)連接的分子，并合成了一些原型分子。
不過，即使進一步提純，這些原型分子依舊沒有具備這些功能，如避免體內(nèi)快速代謝。"需要把它制成一個可行的藥物"，Cui博士說。
科學(xué)家們開始向結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)設(shè)計求助。研究人員把一個和c-Met蛋白連接的原型分子進行結(jié)晶，發(fā)射X-射線，并使用計算機推導(dǎo)的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以及原型分子與蛋白結(jié)合的方式，就像鑰匙開鎖一樣。
他們把結(jié)果用電郵發(fā)給Cui博士，她開始試圖找出一個全新的分子，能夠與c-Met蛋白結(jié)合并且具備成為藥物的特質(zhì)。這是很困難的，Cui博士回憶說。新的分子要連接到一個科學(xué)家們從未預(yù)料到的位點上，它需要被擠壓到一個狹小的空間。Cui博士說，她發(fā)現(xiàn)自己一刻不停的試圖解決這一難題。
2002年5月，經(jīng)過5個月的思考，Cui博士在家里看她的兩個女兒玩耍時，得出了這一設(shè)計。第二天早上，她把設(shè)計的草圖交給了老板。不久，同事們就在計算機上模擬了化合物，并在試管中做進一步的研究。幾周之內(nèi)，Sugen公司決定，嘗試把這個分子制成藥物。截止2003年2月，動物試驗表明，這種分子可以抑制腫瘤的生長。在輝瑞的收購之后，那里的研究人員進一步提純、合成和研究該分子，直到Xalkori準備好進行人體試驗。
結(jié)果表明，Xalkori，化學(xué)名crizotinib，可以結(jié)合并阻滯一種腫瘤引發(fā)蛋白，被稱為ALK，也包括c-Met蛋白。Xalkori去年被批準治療通過ALK蛋白遺傳阻礙引發(fā)的非小細胞肺癌。研究人員仍然在探測它對其他c-Met蛋白相關(guān)癌癥的作用。(源自生物谷)
