2015年7月以來，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行核查，已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)顯示，CFDA共撤回727個產(chǎn)品，不予批準(zhǔn)數(shù)量為34個，剩余668個或超過八成可能被撤回。業(yè)內(nèi)人士對此次核查表示，這是醫(yī)藥行業(yè)最黑暗的季節(jié)，也是中國藥物研發(fā)質(zhì)量提升的希望之春。不過，近期召開的核查座談會有關(guān)核查的表述與之前有了細(xì)微變化，嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補(bǔ)正。同時(shí)，近日國務(wù)院正式批復(fù)同意建立藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革部際聯(lián)席會議制度，這為藥品審查制度改革提供了強(qiáng)力支持。
“此次藥品注冊核查出臺的新標(biāo)準(zhǔn)本來就很細(xì)。而核查培訓(xùn)時(shí)的要求就更細(xì)，要求務(wù)必審出問題。查不出問題是失職，若查出問題不報(bào)就是瀆職?！卑蠢碚f，在藥品注冊申請生產(chǎn)批件之前，所有項(xiàng)目的真實(shí)性之前已經(jīng)通過了省局的審核。顯然，從這次核查也可以看出，CFDA并沒有認(rèn)可地方省局的審核，而是認(rèn)為其沒有盡到責(zé)任，并要求重新再查。
“總的來說，CFDA（國家食品藥品監(jiān)督管理總局）每次行動的針對性極強(qiáng)，而這些動作之間又有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，用‘手術(shù)刀’非常精準(zhǔn)的切掉‘壞死組織’?！?2月25日，針對自今年7月以來的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查事件，業(yè)內(nèi)資深人士徐新宇對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者打一個形象的比喻。
徐新宇直言，“改革是痛苦的，改革意味著我們要放下原有的觀念，要放下我們已經(jīng)享受了很久的商業(yè)模式和利益基本點(diǎn)，重新踏上一條荊棘的道路，去探索、去開拓新的經(jīng)濟(jì)發(fā)展的‘高速公路’。所謂長痛不如短痛，面對經(jīng)濟(jì)下行的壓力，如果一點(diǎn)一點(diǎn)的改，中國的醫(yī)藥工業(yè)可能就會死在半路上?！?br/>
“這是醫(yī)藥行業(yè)最黑暗的季節(jié)，也是中國藥物研發(fā)質(zhì)量提升的希望之春?！绷碛袠I(yè)內(nèi)人士感嘆道。
2015年12月14日，CFDA再次發(fā)布關(guān)于82家企業(yè)撤回131個藥品注冊申請的公告。至此，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，CFDA共撤回727個產(chǎn)品，不予批準(zhǔn)數(shù)量為34個，剩余品種數(shù)量為668個。
上述業(yè)內(nèi)人士分析道，如果追究臨床研究機(jī)構(gòu)的“連坐”責(zé)任，業(yè)內(nèi)規(guī)模居前的CRO（合同研究組織）公司均有產(chǎn)品列入“不予批準(zhǔn)”名單，余下668個臨床試驗(yàn)全部撤回也并非不可能。
對此，廣東一家上市藥企負(fù)責(zé)人對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“現(xiàn)在，第三批核查的結(jié)果尚沒有公布出來。據(jù)我們了解，至少已有近八成的申報(bào)已經(jīng)撤回。這次核查的反響太激烈，大家的損失太大。目前，行業(yè)寄予希望的是，‘冬天來了，春天還會遠(yuǎn)嗎？’”。
該負(fù)責(zé)人稱，“作為老百姓，這個冬天過去后，還得過日子。臨床研究還要繼續(xù)做下去，我們還是希望這個行業(yè)能夠好起來?！?br/>
“我們希望中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過此輪風(fēng)暴之后，能夠借此真正建立起對藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量的管理流程，真正形成各方流暢規(guī)范的合作機(jī)制，各個利益相關(guān)方均能夠真正履行各自的職責(zé)?！痹撠?fù)責(zé)人如是說。
藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù) 核查動“大手術(shù)”
據(jù)徐新宇透露，可以說，從7月22日CFDA開展的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查到現(xiàn)在，又已經(jīng)進(jìn)入到了一個新的階段。而這一輪的起點(diǎn)源于12月4日“全國藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作座談會”，隨即各省局先后緊急召集各所轄藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)主任開會，除了傳達(dá)“會議”精神外，還要求各藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展新一輪的自查工作。
近日，北京、上海、江蘇等省和地方藥監(jiān)部門先后召開核查會議，要求“繼續(xù)做好藥物臨床試驗(yàn)自查核查工作”，截止時(shí)間設(shè)在12月末。
“然而，這輪自查不單單是1622個品種之內(nèi)的，對其他已經(jīng)完成試驗(yàn)，并且提交申報(bào)，但沒有獲批生產(chǎn)的所有品種全部自查，甚至很多機(jī)構(gòu)對在研項(xiàng)目也要求自查?！?徐新宇稱。
前述廣東上市藥企負(fù)責(zé)人坦言，“此次藥品注冊核查出臺的新標(biāo)準(zhǔn)本來就很細(xì)。而核查培訓(xùn)時(shí)的要求就更細(xì)，要求務(wù)必審出問題。查不出問題是失職，若查出問題不報(bào)就是瀆職?！?br/>
該負(fù)責(zé)人稱，按理說，在藥品注冊申請生產(chǎn)批件之前，所有項(xiàng)目的真實(shí)性之前已經(jīng)通過了省局的審核。顯然，從這次核查也可以看出，CFDA并沒有認(rèn)可地方省局的審核，而是認(rèn)為其沒有盡到責(zé)任，并要求重新再查。
實(shí)際上，現(xiàn)在在審的一些項(xiàng)目有些甚至是七八年以前的項(xiàng)目了，而現(xiàn)在下發(fā)生產(chǎn)批件的項(xiàng)目也是兩三年以前的項(xiàng)目。如果用現(xiàn)在嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)去回溯之前的項(xiàng)目，很多項(xiàng)目都是不達(dá)標(biāo)的。
“不可否認(rèn)，在此之前藥物臨床試驗(yàn)方面是存在質(zhì)量意識、規(guī)范意識不夠的現(xiàn)象。以抽血登記表為例，部分受試者可能存在原始資料不全的情況。在此次核查中，一旦有這種情況發(fā)生，項(xiàng)目就會被認(rèn)為是不可回溯，其數(shù)據(jù)真實(shí)性就會受到懷疑?！痹撠?fù)責(zé)人稱。“據(jù)我們了解的一個細(xì)節(jié)，在此次核查當(dāng)中，CFDA甚至還聘請了電腦高手參與進(jìn)來，把一些申報(bào)機(jī)構(gòu)硬盤里刪除的資料全部恢復(fù)過來?！?br/>
對此，浙江一家上市藥企負(fù)責(zé)人也稱，這次CFDA查得很嚴(yán)，看的是過程細(xì)節(jié)中有沒有偏差，任何臨床試驗(yàn)有一點(diǎn)規(guī)范性的問題都會被查。
前述廣東上市藥企負(fù)責(zé)人表示，目前的情況是，除了申報(bào)主體以外，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)也著急了，紛紛勸藥廠撤回申請。當(dāng)然，CRO也有勸退藥廠，但前者的威力更大。因?yàn)橛行┡R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)甚至放言，如果不撤回的話，以后將不進(jìn)行藥品采購。
此外，按照最新文件精神，如今藥企申請生產(chǎn)批件要求地方局局長簽字和分管副局長簽字之后才能上報(bào)，審?fù)曛笤倥抨?duì)報(bào)產(chǎn)?！按伺e也有讓地方局為藥品注冊申請背書之意?！痹撠?fù)責(zé)人認(rèn)為?！斑@樣一來，未免就有矯枉過正的意味。”
上述浙江上市藥企業(yè)負(fù)責(zé)人也稱，“整體來講，此次核查暴露出來的問題也充分說明國內(nèi)藥企研發(fā)投入意識不足，中國研發(fā)投入只有全球研發(fā)投入的5%左右，僅輝瑞一家企業(yè)的研發(fā)投入就相當(dāng)于國內(nèi)全國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)投入還多。對CRO來說，以后肯定會更加注重臨床試驗(yàn)的品質(zhì)?！痹撠?fù)責(zé)人表示。“不過，核查事件還遠(yuǎn)沒有到結(jié)束的時(shí)候，我們估計(jì)最快也要到2016年6月份左右第一批核查才會有結(jié)論?！?br/>
其認(rèn)為，國家總體思路是通過這次整頓整體與國際進(jìn)一步接軌，本次整改有望徹底改變國內(nèi)藥品研發(fā)領(lǐng)域的一些“潛規(guī)則”?！半m然可能會傷及無辜，會對整個行業(yè)有一個大的變動，但長期來看對行業(yè)的發(fā)展是有利的?！痹撠?fù)責(zé)人稱。
此外，臨床試驗(yàn)打價(jià)格戰(zhàn)的局面也有望得到扭轉(zhuǎn)?！叭缃?，質(zhì)量要求擺在這兒，不是你出低價(jià)就會給你做的。還是要看臨床試驗(yàn)的水平。”該負(fù)責(zé)人直言。
臨床數(shù)據(jù)核查 “一把尺子量到底”
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解到，12月17日，CFDA在官方網(wǎng)站上發(fā)布關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查的通知。根據(jù)上述通知要求，自查情況于2016年1月10日前完成。
之后于12月23日，CFDA局長畢井泉主持召開了藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查工作座談會。北京、上海、廣州、成都、武漢等地10家三甲醫(yī)院負(fù)責(zé)人、10家大型醫(yī)藥企業(yè)負(fù)責(zé)人和協(xié)會代表參加了會議，主要圍繞藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查發(fā)現(xiàn)的問題及下一步核查工作提出建議和意見。
對此，一位知悉上述會議內(nèi)容的上市藥企負(fù)責(zé)人稱，會議也再次強(qiáng)調(diào)，“臨床數(shù)據(jù)核查工作，要一把尺子量到底，決不能前緊后松，決不能讓‘老實(shí)人’吃虧。”
畢井泉表示，對核查中出現(xiàn)的問題，一要嚴(yán)懲故意造假，允許規(guī)范補(bǔ)正。要嚴(yán)格區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)不真實(shí)和不規(guī)范、不完整兩類性質(zhì)不同的問題。對藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假的，不得混同不規(guī)范問題，大事化小、重事輕處；對不規(guī)范問題，要防止錯判為數(shù)據(jù)造假。對不規(guī)范、不完整的問題，允許企業(yè)重新自查，補(bǔ)充完善后重報(bào)。二是不追求撤回?cái)?shù)量，只看數(shù)據(jù)真假完整規(guī)范。
對此，前述廣東上市藥企負(fù)責(zé)人對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“從此次總局會議傳達(dá)的精神來看，關(guān)于核查工作的表述較之前已經(jīng)有了細(xì)微的變化。之前，大家的感覺是要推倒重來，如果不撤回的話，企業(yè)恐怕就沒有活路了?，F(xiàn)在看來，一些受到驚嚇而撤回，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不存在真實(shí)性問題的項(xiàng)目有了一定的緩沖余地?！?br/>
該負(fù)責(zé)人進(jìn)一步解釋道，“我們認(rèn)為，這次會議傳遞出了三層意圖。其一是臨床數(shù)據(jù)有假的話，肯定是行不通了，必需撤回；其二是現(xiàn)有藥品申請注冊尚沒有撤回的，自己要仔細(xì)斟酌。如果發(fā)現(xiàn)有問題后再撤回的話，就要承擔(dān)責(zé)任。但是，如果企業(yè)覺得問題不大的，也不再強(qiáng)行要求撤回。其三是，對于‘誤傷’的企業(yè)也給了一條出路。即企業(yè)可以再次申請臨床試驗(yàn)；對不完整的項(xiàng)目也可以重新申請自查，補(bǔ)充資料或規(guī)范、完整之后再重新申報(bào)生產(chǎn)批件。”
該負(fù)責(zé)人稱，一開始大家并不十分清楚所謂不讓“老實(shí)人”吃虧究竟有何指，據(jù)從權(quán)威部門了解到的信息來看，就是對現(xiàn)已經(jīng)撤回但項(xiàng)目真實(shí)性不存在問題的申請可以進(jìn)行完善后再申報(bào)。某種程度來講，這也算是對被誤傷企業(yè)的一個安慰。
21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者注意到，縱觀CFDA對臨床試驗(yàn)自查核查開展至今的焦點(diǎn)變化，大致可分為從注重“科學(xué)、完整和真實(shí)”，到注重“完整和真實(shí)”，以及集中關(guān)注“真實(shí)性”三個階段。
代理思維模式致
申辦者職責(zé)缺失
作為業(yè)內(nèi)資深人士，徐新宇對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析指出，在現(xiàn)有的商業(yè)模式下，由于代理式的思維模式與GCP（藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范）原則有沖突，導(dǎo)致了藥物臨床試驗(yàn)申辦者存在職責(zé)缺失。
對此，徐新宇直言，此次CFDA對1622個藥物臨床試驗(yàn)品種進(jìn)行核查，其大背景就在于，除了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型的壓力倒逼以外，一個重要的目的就是要打破行業(yè)“潛規(guī)則”，重塑生物等效性試驗(yàn)的規(guī)則。
“對比發(fā)現(xiàn)，美國生物等效性試驗(yàn)的成功率大約是40%-50%之間。然而，中國的生物等效性試驗(yàn)鮮有能看到失敗的，這也顯示既往的生物等效性試驗(yàn)存在著很多問題和‘潛規(guī)則’?！?徐新宇稱。
徐新宇透露，除了醫(yī)藥銷售領(lǐng)域存在業(yè)內(nèi)熟知的“大包”和“小包”這一商業(yè)模式以外，藥物臨床試驗(yàn)服務(wù)采購?fù)瑯邮侨绱恕?br/>
而藥物臨床試驗(yàn)服務(wù)采購的“大包”和“小包”道理是一樣的，即藥物臨床試驗(yàn)也包含著很多的環(huán)節(jié)，例如：方案撰寫、篩選中心、經(jīng)費(fèi)管理、項(xiàng)目管理、監(jiān)查質(zhì)控、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析等等，“大包”就是指這些所有的環(huán)節(jié)全部交由一個CRO公司負(fù)責(zé)，而“小包”就是負(fù)責(zé)其中一個或幾個環(huán)節(jié)。
“不過，由于制藥企業(yè)存在對GCP的認(rèn)識不足、代理思維的嫁接以及采購方與服務(wù)商的不平衡雇傭關(guān)系等誤區(qū)，導(dǎo)致了申辦者將自己的職責(zé)通過‘大包’這種代理性思維傳遞給CRO公司，并由CRO公司履行這些職責(zé)，徹底扭曲了GCP的原則，直到此次‘自查事件’敲醒了警鐘?！?徐新宇直言。
徐新宇表示，目前，國內(nèi)很多制藥企業(yè)在藥物臨床試驗(yàn)上的人力資源相對不足，特別是在管理層以上缺乏對GCP的學(xué)習(xí)和認(rèn)識，也導(dǎo)致了制藥企業(yè)不清楚申辦者到底有哪些職責(zé)，到底如何擔(dān)負(fù)職責(zé)。
從代理思維嫁接來看，制藥企業(yè)在這種模式下，只關(guān)注銷量結(jié)果，過程和職責(zé)基本忽略掉，而這種代理性思維平行移到藥物臨床試驗(yàn)采購服務(wù)上，也就出現(xiàn)了簡單的將結(jié)果（拿到生產(chǎn)批件）作為終極考核指標(biāo)。這時(shí)CRO也就變成了一個注冊代理商，而這種思維方式與GCP的思維方式是完全兩樣的，GCP更加注重過程中的行為，使過程中的行為更加規(guī)范，避免對試驗(yàn)結(jié)果造成影響。
此外，采購方與服務(wù)商的不平衡雇傭關(guān)系也導(dǎo)致服務(wù)商拉低了自己的商業(yè)地位，對于制藥企業(yè)的代理式思維不敢說“不”，反而將這種代理形式作為一種競標(biāo)取勝的籌碼。
另據(jù)CFDA數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明，這次自查核查中BE合同額在30萬元以下的占74%，100萬元以上的僅有5%。
徐新宇坦言，價(jià)格高未必是壞事，但從業(yè)人員都深深知道，質(zhì)量和規(guī)范需要消耗大量的經(jīng)費(fèi)。以前仿制藥的時(shí)期，由于很多數(shù)據(jù)是已知的，整個藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)入“快入組、快節(jié)奏”時(shí)代。然而，過于追求速度上的快，勢必導(dǎo)致質(zhì)量會有相應(yīng)的妥協(xié)；只有適當(dāng)降低速度，提升質(zhì)量，才能使整個藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)有能力去承接更多的原創(chuàng)新藥試驗(yàn)。（來源：醫(yī)藥網(wǎng)）
