2017年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)新藥28個(gè)，比2016年一整年獲批新藥還多出6個(gè)！
分析近十年FDA批準(zhǔn)新藥數(shù)量發(fā)現(xiàn)，2007～2015年，F(xiàn)DA每年批準(zhǔn)新藥數(shù)量整體上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，但2016年批準(zhǔn)數(shù)目有所回落。究其原因發(fā)現(xiàn)：一是有5種NME計(jì)劃2016年批準(zhǔn)，被提前到2015年；二是2016年申請(qǐng)的數(shù)目較少，而發(fā)布的完整回應(yīng)函（Complete Response，CR）較多；三是有相當(dāng)部分申請(qǐng)還在審理之中，不能被歸為獲批一類(lèi)。
所謂CR函，類(lèi)似于國(guó)內(nèi)的補(bǔ)充通知，是FDA以書(shū)面的形式向申請(qǐng)者發(fā)送的函件，其中完整描述了FDA發(fā)現(xiàn)的提交申請(qǐng)資料中所有缺陷和不足之處，指導(dǎo)申請(qǐng)人補(bǔ)充資料以便能夠獲得批準(zhǔn)。
2017年是GDUFA法案實(shí)施的關(guān)鍵年， FDA將藥物審評(píng)與之相結(jié)合，在創(chuàng)新/突破性藥物加速審批中取得了顯著成效，有效地加速了創(chuàng)新藥及罕見(jiàn)病治療藥物的審批和上市進(jìn)程。同時(shí)，和以往相比，F(xiàn)DA在限制獲批藥物的使用上有更強(qiáng)的掌控力，因此創(chuàng)新藥物和生物制藥的審評(píng)審批取得了突破性進(jìn)展。除了政策方面因素外，藥品審批加速更有賴(lài)于制藥企業(yè)在研發(fā)前期與官方密切溝通，例如百時(shí)美施貴寶研發(fā)的Opdivo在4天內(nèi)獲批，得益于其臨床研究期間主動(dòng)與FDA審評(píng)專(zhuān)家建立密切的溝通，促使審評(píng)專(zhuān)家能及時(shí)獲知企業(yè)研發(fā)動(dòng)態(tài)和詳情，這對(duì)于推動(dòng)Opdivo在后期快速獲批有很大幫助。
18個(gè)新分子實(shí)體
7個(gè)孤兒藥，11張優(yōu)先審評(píng)券
2017年上半年（截至7月1日），F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了18個(gè)新分子實(shí)體（11個(gè)優(yōu)先審批和7 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)審批），其中有7個(gè)孤兒藥，占全部審批數(shù)量的38.9%，主要集中在腫瘤、DMD等治療領(lǐng)域。從2007年設(shè)立優(yōu)先審評(píng)制度以來(lái)，至2016年底，F(xiàn)DA共發(fā)放12張優(yōu)先審評(píng)券，其中有3張是2016發(fā)布；2017年上半年，已收到11張優(yōu)先審評(píng)券，接近過(guò)去9年收到的總和！FDA逐步放開(kāi)審評(píng)，孤兒藥等有重大治療優(yōu)勢(shì)的藥品將迎來(lái)新的春天。
從治療領(lǐng)域來(lái)看，2017年上半年FDA批準(zhǔn)的NME主要包括5個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)用藥、4個(gè)抗腫瘤藥、3個(gè)肌肉骨骼用藥，抗感染、心血管系統(tǒng)和其他用藥各2個(gè)。
神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場(chǎng)是全球占比極大的一類(lèi)用藥領(lǐng)域。我國(guó)的神經(jīng)系統(tǒng)用藥市場(chǎng)在醫(yī)藥終端臨床使用的比重也在逐漸提高。2015年我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)藥物市場(chǎng)規(guī)模為1047.84億元，根據(jù)Lancet和Lancet Psychiatry的三篇論文顯示，我國(guó)精神疾病患者占全球的17%左右，但是受資源匱乏和偏見(jiàn)影響，絕大多數(shù)患者尚未得到有效治療。2017年上半年FDA批準(zhǔn)的18個(gè)新分子實(shí)體中，神經(jīng)系統(tǒng)用藥占比28%。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)越來(lái)越激烈的情況下，神經(jīng)系統(tǒng)用藥的市場(chǎng)是一個(gè)非常好的利潤(rùn)爭(zhēng)奪點(diǎn)，從企業(yè)層面考慮，如何占領(lǐng)這樣一個(gè)巨大的市場(chǎng)也是面臨的一個(gè)問(wèn)題。
10個(gè)生物制品
9個(gè)創(chuàng)新藥，1個(gè)生物類(lèi)似藥
2017年上半年，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了10個(gè)生物制劑，其中創(chuàng)新藥9個(gè)，僅SAMSUNG BIOEPSIS公司研發(fā)的RENFLEXIS為生物類(lèi)似藥。
IMS Health統(tǒng)計(jì)表明，2014年全球生物藥市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)到 2140億美元，市場(chǎng)占有份額也從2001年的10.5%增長(zhǎng)至2014年的21.3%，以高于全球制藥市場(chǎng)增長(zhǎng)的良好態(tài)勢(shì)蓬勃發(fā)展。
近幾年來(lái)，技術(shù)方面的突破也會(huì)加速生物技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用和新藥的研發(fā)。在這樣的背景下，全球制藥巨頭都瞄準(zhǔn)了生物制藥這一新興領(lǐng)域，爭(zhēng)相開(kāi)發(fā)生物醫(yī)藥市場(chǎng)。
從治療領(lǐng)域來(lái)看，2017年上半年FDA批準(zhǔn)的BLA主要包括4個(gè)抗腫瘤藥、2個(gè)抗炎藥、2個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)用藥和1個(gè)消化系統(tǒng)用藥。
腫瘤治療無(wú)疑是創(chuàng)新藥最具前景的領(lǐng)域。根據(jù)分析機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，2015年全球抗癌藥物市場(chǎng)容量超過(guò)1000億美元，復(fù)合增長(zhǎng)率為6.5%左右，2020年有望增至1500億美元。從1997年FDA批準(zhǔn)第一個(gè)靶向腫瘤藥物Rituxan（利妥昔單抗）起，F(xiàn)DA開(kāi)啟了腫瘤治療藥物的審批新時(shí)代，近幾年FDA更是將創(chuàng)新藥品的審批重點(diǎn)放在抗腫瘤藥物領(lǐng)域。
6個(gè)潛在“重磅炸彈”
3個(gè)品種預(yù)測(cè)銷(xiāo)售額20億美元以上
根據(jù)EvaluatePharma對(duì)2022年藥品銷(xiāo)售的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，2017年上半年FDA批準(zhǔn)的多個(gè)藥品將有希望成為重磅新藥，其中治療皮炎的Dupixent、治療多發(fā)性硬化癥的Ocrevus和治療膀胱癌的Durvalumab等生物制劑有望突破20億銷(xiāo)售額大關(guān)。
DUPIXENT是賽諾菲與美國(guó)Regeneron生物醫(yī)藥公司研發(fā)的用于成年患者治療中度至重度濕疹的注射劑，是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批治療中重度特異性皮炎（Atopic Dermatitis，AD）的生物制劑。特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，與遺傳、免疫及環(huán)境等多種因素有關(guān)，多于嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，隨著年齡的增長(zhǎng)，其出現(xiàn)過(guò)敏性鼻炎、哮喘的幾率明顯增加。在美國(guó)，中度至重度不受控的特應(yīng)性皮炎成年人中，約30多萬(wàn)人次需要?jiǎng)?chuàng)新治療方案來(lái)改善病情。DUPIXENT可同時(shí)阻斷細(xì)胞因子IL-13和IL-4的信號(hào)通路，該信號(hào)通路過(guò)度激活是造成特應(yīng)性皮炎（濕疹）、哮喘等疾病的主要原因，根據(jù)預(yù)測(cè)，DUPIXENT有望成為一款改變皮炎相關(guān)疾病治療規(guī)則的藥物。
OCREVUS是基因泰克（2009年被羅氏收購(gòu)）研發(fā)的用于復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RRMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）的注射劑，是FDA批準(zhǔn)的首款PPMS藥物，是一種B細(xì)胞CD20抗原抑制劑單克隆抗體。醫(yī)療市場(chǎng)調(diào)研公司Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，OCREVUS到2020年的年銷(xiāo)售額將達(dá)到27億美元。多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可引起各種癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、精神憂(yōu)郁等，現(xiàn)有治療方案只能阻止該疾病的復(fù)發(fā)，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)其病理狀況。主要分為復(fù)發(fā)緩解性MS（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型MS （SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型MS （PPMS）、復(fù)發(fā)進(jìn)展型MS （PRMS）四類(lèi)，多數(shù)患者為RRMS。
IMFINZI（Durvalumab）為阿斯利康開(kāi)發(fā)的PD-L1抗體，2017年5月3日獲FDA加速批準(zhǔn)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，適用于以含鉑類(lèi)藥物化療或化療后疾病進(jìn)展的患者，或術(shù)前術(shù)后以含鉑類(lèi)藥物化療的 12 個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展的患者。Durvalumab的上市，意味著目前市場(chǎng)上一共有5種PD-1/PD-L1抗體藥物，除了Durvalumab，還包括：默沙東的Keytruda、BMS的Opdivo、羅氏的Tecentriq和輝瑞默克的Bavencio。Durvalumab最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥15%的患者）是疲勞、肌肉骨骼疼痛、便秘、食欲減退、惡心、外周性水腫和尿路感染。
ZEJULA（Niraparib）是美國(guó)Tesaro研發(fā)的用于接收鉑類(lèi)藥物治療后完全應(yīng)答或部分應(yīng)答但又疾病復(fù)發(fā)的成人卵巢上皮癌、輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者的維持治療的聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑。ZEJULA是FDA批準(zhǔn)的第三個(gè)PARP抑制劑（其它兩個(gè)為2014年ASTRAZENECA的LYNPARZA，以及2016年Clovis的RUBRACA），也是第一個(gè)用于維持療法的PARP抑制劑。在全球，有近170萬(wàn)病例。1%～5%的乳腺癌病例是由于BRCA1或BRCA2基因的遺傳突變?cè)斐傻摹Ｒ粍t在Nature Medicine上發(fā)表的文章揭示了高達(dá)20%的婦女接受PARP抑制劑治療的可能性，PARP抑制劑是一種以前僅被認(rèn)為對(duì)具有遺傳性BRCA1或BRCA2突變的婦女有效的藥物。
KISQALI（Ribociclib）是諾華研發(fā)的用于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2陰性（HR+ /HER2-）的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的制劑，是FDA批準(zhǔn)的第二款CDK4/6抑制劑（2015年2月輝瑞的Ibrance）。乳腺癌是美國(guó)婦女第二常見(jiàn)的癌癥。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2017年約有25萬(wàn)多婦女將被診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌，而且高達(dá)三分之一的早期乳腺癌患者將隨后發(fā)展成轉(zhuǎn)移性疾病階段。KISQALI的Ⅲ期臨床研究MONALEESA-2的數(shù)據(jù)顯示，與來(lái)曲唑（一種芳香酶抑制劑）單藥治療相比，Kisqali聯(lián)合來(lái)曲唑使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了44%。
INGREZZA（valbenazine或NBI-98854）是一種新型選擇性囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）抑制劑，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD）藥物，與VMAT1、DA受體、5-HT受體的親和力較低，可降低發(fā)生相關(guān)副作用的理論風(fēng)險(xiǎn)，還可與抗精神病藥或抗抑郁藥聯(lián)用。曾獲得美國(guó)FDA頒發(fā)的突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審批權(quán)。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為軀干、四肢、面部等出現(xiàn)不自主的重復(fù)異常運(yùn)動(dòng)。這往往是由于其他藥物所導(dǎo)致，如在精神分裂癥、雙相人格障礙與抑郁癥的治療中，抗精神病藥會(huì)抑制大腦內(nèi)的多巴胺受體，而這會(huì)導(dǎo)致一些人體內(nèi)的多巴胺信號(hào)通路出現(xiàn)紊亂。如果這些紊亂發(fā)生在腦部控制運(yùn)動(dòng)的區(qū)域，就會(huì)造成遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。值得一提的是，INGREZZA和梯瓦的Austedo（氘代丁苯那嗪）結(jié)構(gòu)非常類(lèi)似，但I(xiàn)ngrezza并沒(méi)有Austedo的抑郁和自殺念頭的黑框警告。INGREZZA的搶先上市對(duì)Austedo顯然是個(gè)不利的消息。
小結(jié)<<<
2017年將是值得期待的一年，隨著特朗普成為美國(guó)總統(tǒng)，美國(guó)醫(yī)藥工業(yè)將迎來(lái)重要變革。美國(guó)“公共健康守門(mén)人”FDA掌門(mén)人也完成更迭，2017年5月11日，頗具爭(zhēng)議的FDA新任掌門(mén)人Scott Gottlieb走馬上任，醫(yī)療和藥品監(jiān)管政策將會(huì)有重要變革，最近FDA以非法濫用為由對(duì)阿片類(lèi)止痛藥opana ER主動(dòng)撤市以及推出的仿制藥優(yōu)先審評(píng)是一個(gè)非常明顯的信號(hào)。在FDA法規(guī)監(jiān)管可能出現(xiàn)震蕩的形勢(shì)下，各個(gè)制藥企業(yè)該如何把握，將又是一個(gè)世紀(jì)看點(diǎn)。（作者單位：東莞暨南大學(xué)研究院國(guó)際藥品注冊(cè)平臺(tái)）（來(lái)源：醫(yī)藥網(wǎng)）
