《臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南》征求意見(jiàn)稿的公布，對(duì)新藥研發(fā)行業(yè)的確是非常大的鼓舞，從中可以感受到中國(guó)藥政管理部門在深化改革、大膽創(chuàng)新方面的魄力。
該征求意見(jiàn)稿提出，在應(yīng)用替代終點(diǎn)指標(biāo)或中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)的臨床研究結(jié)果可以預(yù)測(cè)該產(chǎn)品很可能具有療效和臨床獲益的情況下，可以給予有條件批準(zhǔn)上市。
這里提到了“替代臨床終點(diǎn)”和“中間臨床終點(diǎn)”這兩個(gè)概念。而在臨床研究過(guò)程中，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用替代終點(diǎn)指標(biāo)，因?yàn)樘娲K點(diǎn)指標(biāo)和中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)有時(shí)不一定能真正體現(xiàn)臨床的療效。首先引用ICH E9的觀點(diǎn)介紹一下替代臨床終點(diǎn)指標(biāo)。
替代終點(diǎn)“使用指南”
根據(jù)ICH E9，替代終點(diǎn)指標(biāo)（Surrogate Variable）的定義是“在直接對(duì)臨床療效進(jìn)行測(cè)量非常困難或不現(xiàn)實(shí)的情況下，對(duì)療效進(jìn)行間接測(cè)量的指標(biāo)”。迄今為止，一些替代終點(diǎn)指標(biāo)已經(jīng)在臨床研究中被普遍接受，并在某些適應(yīng)癥中得到了應(yīng)用，大家相信這些替代指標(biāo)能夠可靠地反映新藥的臨床療效。
但是，替代終點(diǎn)指標(biāo)用于臨床評(píng)價(jià)的時(shí)候主要有以下兩方面的顧慮。
首先，替代終點(diǎn)指標(biāo)可能不能真正預(yù)測(cè)疾病轉(zhuǎn)歸。例如，不管替代終點(diǎn)指標(biāo)的結(jié)果是陰性的還是陽(yáng)性的，替代終點(diǎn)指標(biāo)可能只反映出研究藥物某個(gè)方面的藥學(xué)機(jī)理，而不能體現(xiàn)整個(gè)藥理作用和疾病最終的轉(zhuǎn)歸。例如，很多時(shí)候某種治療可以使替代終點(diǎn)指標(biāo)顯示非常好的陽(yáng)性結(jié)果，但對(duì)實(shí)際的疾病轉(zhuǎn)歸卻是有害無(wú)益。與之相反，某些治療可以產(chǎn)生確切的療效，但在替代終點(diǎn)指標(biāo)上卻沒(méi)有反映出來(lái)。
第二，在治療某種疾病時(shí)，在權(quán)衡治療過(guò)程中發(fā)生的不良事件的前提下，采用的替代終點(diǎn)指標(biāo)不能定量地反映某種治療真正的獲益。也就是說(shuō)，經(jīng)過(guò)某種治療后，雖然替代終點(diǎn)指標(biāo)得到了改善，但由于患者經(jīng)歷的不良事件的影響，身體狀況并沒(méi)有得到相應(yīng)的改善。
雖然有人提出了替代終點(diǎn)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，但使用這些統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)驗(yàn)還是相對(duì)有限。
在實(shí)際工作中，替代終點(diǎn)指標(biāo)的效力決定于以下的幾個(gè)方面：1）從生物學(xué)的角度看，兩者相關(guān)在生物學(xué)上具有可能性；2）用流行病學(xué)的方法可以證明替代終點(diǎn)指標(biāo)的值預(yù)示著疾病的轉(zhuǎn)歸；3）通過(guò)臨床研究獲得的證據(jù)表明替代終點(diǎn)指標(biāo)的值與疾病的轉(zhuǎn)歸相關(guān)。
值得注意的是，即使是針對(duì)同一種疾病，一種研究藥物使用的替代終點(diǎn)指標(biāo)與療效相關(guān)，并不意味著另外一種研究藥物在使用同樣的替代終點(diǎn)指標(biāo)時(shí)，也可以得到相同的結(jié)果，如果另外一種藥物的作用方式不同的話。
中間終點(diǎn)也有類似問(wèn)題
中間臨床終點(diǎn)指標(biāo)（intermediate endpoint）本身也是對(duì)某種癥狀或功能進(jìn)行測(cè)量的臨床終點(diǎn)，但與疾病最后的轉(zhuǎn)歸沒(méi)有直接關(guān)系。雖然如此，中間臨床終點(diǎn)的改善仍然具有臨床價(jià)值，即使最后并沒(méi)有降低發(fā)病率或死亡率。
中間臨床終點(diǎn)可以是在既往認(rèn)可的時(shí)間點(diǎn)前測(cè)量得到的臨床終點(diǎn)。通過(guò)中間臨床終點(diǎn)的改善顯示的療效可以預(yù)示良好的疾病轉(zhuǎn)歸。這時(shí)，中間臨床終點(diǎn)起到了替代臨床終點(diǎn)的作用。當(dāng)然，中間臨床終點(diǎn)也存在同替代臨床終點(diǎn)一樣的問(wèn)題。
所以，使用替代臨床終點(diǎn)和中間臨床終點(diǎn)對(duì)新藥進(jìn)行評(píng)估，對(duì)一些臨床急需的藥品來(lái)講無(wú)疑是重大的利好，但也需要考慮周全。
罕見(jiàn)病用藥進(jìn)口提速
該征求意見(jiàn)稿對(duì)罕見(jiàn)病用藥的研發(fā)有非常大的鼓勵(lì)，給中國(guó)的罕見(jiàn)病患者帶來(lái)福音。
由于罕見(jiàn)病的發(fā)病率低，所以罕見(jiàn)病的臨床研究不可能像常規(guī)的臨床研究那樣具有符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的樣本量，患者的入組往往非常困難。臨床研究耗時(shí)長(zhǎng)，耗費(fèi)大，而藥品上市后，由于使用的人群有限，藥廠的利潤(rùn)也有限。
美國(guó)在1983年頒布了孤兒藥法，對(duì)罕見(jiàn)病的治療起到了非常大的推動(dòng)作用。美國(guó)在1983年《孤兒藥法》實(shí)施之前僅有不足10個(gè)罕見(jiàn)病藥物上市，而到2008年12月時(shí)就已多達(dá)1951種。2015年FDA共批準(zhǔn)45個(gè)新藥，其中有21個(gè)罕見(jiàn)病藥物，差不多占本年度獲批新藥的一半（47%）。政府的重視對(duì)行業(yè)起到的推動(dòng)作用可見(jiàn)一斑。
美國(guó)政府推動(dòng)罕見(jiàn)病用藥的措施包括：1）減少稅務(wù)；2）加強(qiáng)專利保護(hù)和市場(chǎng)占有權(quán)；3）對(duì)罕見(jiàn)病的臨床研究給予政府補(bǔ)貼；4）政府機(jī)構(gòu)直接參與研發(fā)。
中國(guó)藥政管理當(dāng)局雖然沒(méi)有采取相同的措施，但加快罕見(jiàn)病用藥的進(jìn)口速度的措施，也可在一定程度上解決臨床上供不應(yīng)求的問(wèn)題。（來(lái)源：醫(yī)藥網(wǎng)）
