生物類似藥和化學(xué)仿制藥雖然都有著共同的目標(biāo)——治病救人，并且都屬于仿制藥類別，但兩者顯著不同。相比于化學(xué)仿制藥，生物類似藥主要有“兩高”的特點(diǎn)：即技術(shù)門檻高、投資門檻高。
一般認(rèn)為，生物類似藥研發(fā)通常需要8～10年，比化學(xué)藥仿制藥的3～5年要長(zhǎng)很多。世界最大的仿制藥公司之一、著名跨國(guó)藥企諾華旗下的山德士認(rèn)為一種典型的化學(xué)仿制藥的仿制成本為200萬(wàn)～300萬(wàn)美元，而生物類似藥的這一數(shù)字則高達(dá)0.75億～2.5億美元，兩者相差百倍。
盡管研發(fā)所需的時(shí)間和金錢成本在不同的報(bào)道中有所不同，但沒(méi)有爭(zhēng)議的是：生物類似藥比化學(xué)仿制藥所需時(shí)間更長(zhǎng)，投資成本更高。而上述的不同，是由于兩類藥的諸多不同造成的，本文就力圖探討兩者的不同之處。
[PK篇]
原研生物藥、生物類似藥、化學(xué)仿制藥之全方位比較
要想了解生物類似藥和化學(xué)仿制藥的差異，首先需要弄清楚原研生物藥和化學(xué)藥的差別，筆者以列表方式系統(tǒng)總結(jié)了兩者的差別。筆者還列表總結(jié)了生物類似藥和化學(xué)仿制藥的主要區(qū)別。
產(chǎn)品本身PK
小分子化學(xué)藥通常是化學(xué)合成的，而大分子生物藥則通常是生物合成的。兩者在源頭的不同，直接導(dǎo)致兩者在結(jié)構(gòu)、成分、生產(chǎn)方法和設(shè)備、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、配方、保存方法、劑量、監(jiān)管方式以及銷售方式均有不同。
與合成的小分子化學(xué)藥相比，生物藥在分子大小上要大百倍至上千倍。比如抗體藥分子量高達(dá)15萬(wàn)道爾頓，而化學(xué)藥分子量通常不到1000道爾頓。有的報(bào)道將小分子化學(xué)藥的大小比作一輛自行車，而生物藥的個(gè)頭則相當(dāng)于一架飛機(jī)。
其實(shí)，兩者的區(qū)別不僅僅是分子大小的差別，更重要的是生物藥的分子結(jié)構(gòu)要遠(yuǎn)比化學(xué)藥復(fù)雜。比如蛋白類藥，有一級(jí)結(jié)構(gòu)（氨基酸序列）、二級(jí)結(jié)構(gòu)（如α螺旋、β折疊等）以及更復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。有些生物藥，蛋白分子間三級(jí)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定結(jié)合還會(huì)形成四級(jí)結(jié)構(gòu)。
更為復(fù)雜的是，在生物合成后這些生物藥的結(jié)構(gòu)通常會(huì)有翻譯后修飾（即PTM），包括糖基化、磷酸化等。而這些修飾，不同批次的生物藥也會(huì)不盡相同。這些變化對(duì)于生物藥的生物活性可能是很關(guān)鍵的。
生物藥和化學(xué)藥的另外一個(gè)重要區(qū)別是它們的免疫原性，幾乎所有的治療性蛋白都會(huì)在人體內(nèi)產(chǎn)生抗體。它們會(huì)通過(guò)中和內(nèi)源性因子而降低活力甚至誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。
盡管生物藥和化學(xué)藥的不同點(diǎn)很多，但筆者認(rèn)為最核心和最重要的區(qū)別有兩點(diǎn)，這也是對(duì)于生物藥而言必須同時(shí)至少具備的兩個(gè)條件：生物體合成和大分子。有些小分子化學(xué)藥也可以采用生物合成方法；而現(xiàn)在的多肽合成技術(shù)可以化學(xué)合成高達(dá)超過(guò)100個(gè)氨基酸，分子量可以上萬(wàn)道爾頓，但是即使是這么大的多肽（或者說(shuō)是小蛋白）也算不上生物藥。
生產(chǎn)過(guò)程PK
由于生物藥有更大的分子量和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，生物藥的表征面臨很大的挑戰(zhàn)。盡管隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，分析表征生物藥的技術(shù)手段越來(lái)越先進(jìn)，但是由于上述的特點(diǎn)，即使全世界可能有的最先進(jìn)的儀器設(shè)備全用上，也不可能將生物藥的結(jié)構(gòu)等特性完全表征清楚。這些特點(diǎn)也注定生物類似藥不可能完全和原研藥一模一樣，即使是同一家公司生產(chǎn)的同一種生物藥，不同批次也會(huì)有差異，即使是同一批次，在儲(chǔ)存、流通的過(guò)程中，生物藥（尤其是蛋白類藥物）的結(jié)構(gòu)和活性也不可避免地會(huì)有所變化。
對(duì)于生物類似藥生產(chǎn)商而言，由于知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等多種原因，原研藥公司所采用的生產(chǎn)工藝甚至是所采用的細(xì)胞系都會(huì)不清楚，這就更導(dǎo)致生物類似藥與原研藥不會(huì)一樣。
另外，生物藥的生產(chǎn)及流通過(guò)程更加復(fù)雜，要求也更高，有許多步驟，細(xì)胞培養(yǎng)的條件（溫度和營(yíng)養(yǎng)）、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝等各個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過(guò)程中的微小差別都可能會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生較大的影響。正由于上述種種原因，雖然化學(xué)仿制藥的英文是generic drug，但生物類似藥并非biogeneric，而是biosimilar，因?yàn)樯镱愃扑幹豢赡芘c原研藥“相似”（similar），絕無(wú)可能一樣。
然而對(duì)于傳統(tǒng)的小分子化學(xué)藥而言，一般都有非常確定而且穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有的分析方法（比如紅外、核磁共振、X-射線衍射、質(zhì)譜等）足以將其化學(xué)結(jié)構(gòu)完全搞清楚。
降價(jià)空間PK
所以，總的來(lái)說(shuō)，生物藥的生產(chǎn)對(duì)于其生產(chǎn)條件的要求遠(yuǎn)比化學(xué)藥苛刻，當(dāng)然生產(chǎn)成本也更高。而且，生物藥的臨床前和臨床階段的研發(fā)成本也更高，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)（尤其是在歐美）要求生物類似藥生產(chǎn)商提供足夠的臨床數(shù)據(jù)充分證明生物類似藥和原研藥有一樣的臨床療效，這也導(dǎo)致生物類似藥在獲批上市前的仿制成本往往是化學(xué)藥的上百倍。
也正是由于生物類似藥高昂的仿制成本與生產(chǎn)成本，一般生物類似藥和原研藥相比，只能降價(jià)10%～30%，而化學(xué)仿制藥則可高達(dá)80%甚至更高（這一點(diǎn)對(duì)于印度制造的化學(xué)仿制藥尤其如此）。因此，化學(xué)原研藥一旦專利過(guò)期，就會(huì)受到仿制藥的猛烈沖擊，銷售額會(huì)大幅度下降，而化學(xué)仿制藥也會(huì)很快搶占市場(chǎng)（這一點(diǎn)，此前的“藥王”立普妥Lipitor就是明證）；而生物原研藥則在專利過(guò)期后，銷量受仿制藥的影響較小。
監(jiān)管政策PK
生物類似藥和化學(xué)仿制藥的區(qū)別還反映在上市后的監(jiān)管上。由于化學(xué)仿制藥與原研藥結(jié)構(gòu)相同，且結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許藥劑師自主用化學(xué)仿制藥替換原研藥（即：自動(dòng)替換政策，或可替換，interchangeability），無(wú)需通知開(kāi)處方的醫(yī)生。而對(duì)于生物類似藥，在歐盟，法規(guī)明確要求不允許自動(dòng)替換。就目前美國(guó)FDA已經(jīng)正式發(fā)布的有關(guān)生物類似藥的指南來(lái)看，biosimilar又可以分為兩類： 一是與原研生物藥高度相似的普通biosimilar；二是interchangeable biosimilar。
可以自動(dòng)替換的生物類似藥，即interchangeable biosimilar，比普通生物類似藥要求更為嚴(yán)格。迄今為止，F(xiàn)DA才批準(zhǔn)了1個(gè)生物類似藥，且不允許自動(dòng)替換。筆者預(yù)計(jì)，至少在未來(lái)的3～5年很難有可自動(dòng)替換的生物類似藥在美國(guó)獲批上市。
對(duì)于自動(dòng)替換政策，筆者認(rèn)為有必要多說(shuō)幾句：interchangeable其實(shí)如果翻譯成自動(dòng)替換就會(huì)造成歧義，其實(shí)interchangeable并不是自動(dòng)化系統(tǒng)真的“自動(dòng)”替換的，而是根據(jù)美國(guó)的法規(guī)，藥店或醫(yī)院的藥劑師可以根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)來(lái)判斷處方藥是否可以替換。以美國(guó)生物類似藥的“獨(dú)苗”——2015年3月批準(zhǔn)的山德士的Zarxio（filgrastim-sndz）為例，如果一名美國(guó)醫(yī)生開(kāi)的處方是安進(jìn)的Neupogen，藥劑師就不能自作主張用Zarxio來(lái)替換，因?yàn)閆arxio不是interchangeable biosimilar。而如果Zarxio是interchangeable biosimilar，藥劑師則可以不用知會(huì)開(kāi)處方的醫(yī)生就可以用Zarxio來(lái)替換Neupogen。如上所述，迄今為止FDA尚未批準(zhǔn)任何一種interchangeable biosimilar。
由于生物藥的高度復(fù)雜性，生物類似藥能做到與原研藥高度類似已經(jīng)很不容易，因此，要做到與原研藥一樣的可替換的生物類似藥，難度不是一般的大。達(dá)到什么樣的標(biāo)準(zhǔn)才算interchangeable biosimilar？目前FDA尚未出臺(tái)明確的指南，相信出臺(tái)這樣的指南也不是一件容易的事。
[市場(chǎng)篇]
我國(guó)在研儲(chǔ)備全球第一，未來(lái)10～15年是黃金期
相較于化學(xué)藥，更加復(fù)雜并且通常也更加昂貴的生物藥進(jìn)入市場(chǎng)無(wú)疑面臨更大的挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于低收入水平的發(fā)展中國(guó)家而言。
目前在中國(guó)，本土生物藥（絕大多數(shù)是所謂的第一波生物類似藥，如干擾素、生長(zhǎng)因子等）在總的藥物市場(chǎng)所占比例較小，而在歐美，獲批的創(chuàng)新生物藥數(shù)量近幾年基本占獲批新藥總量的三成左右（在美國(guó)，如果算上FDA下屬CBER批的生物藥，這個(gè)比例更高一些）。
生物藥價(jià)格一般更高，也促進(jìn)生物藥市場(chǎng)份額不斷快速上升。就全球而言，目前生物類似藥還基本處于起步階段，生物類似藥目前所占市場(chǎng)份額可以說(shuō)還微不足道。但是，業(yè)界普遍認(rèn)為，未來(lái)10～15年是生物類似藥的黃金發(fā)展期。據(jù)IMS Health預(yù)測(cè)，至2020年，生物類似藥的年銷售額有望達(dá)到250億美元，約占生物藥市場(chǎng)份額的10%。
面對(duì)如此大的蛋糕，我國(guó)作為仿制藥大國(guó)，有條件的國(guó)內(nèi)藥企自然要上馬生物類似藥，沒(méi)有條件的也是想方設(shè)法要上。所以，現(xiàn)在我國(guó)在研生物類似藥數(shù)量（主要是臨床前階段）已經(jīng)超過(guò)美國(guó)，成為全球第一（據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)）。
這么多生物類似藥，如果只靠中國(guó)市場(chǎng)，顯然消化不了，進(jìn)軍歐美國(guó)際市場(chǎng)相信會(huì)是中國(guó)本土一些有實(shí)力藥企的必然選擇。但是，歐美尤其是全球藥品第一大市場(chǎng)美國(guó)對(duì)生物類似藥的監(jiān)管非常嚴(yán)格，所以中國(guó)藥企都知難而退。尤其是難度最大含金量也最高的單克隆抗體的生物類似藥，迄今沒(méi)有一個(gè)來(lái)自中國(guó)的單抗生物類似藥在美國(guó)開(kāi)始臨床試驗(yàn)（獲批BLA），整個(gè)大中華地區(qū)也只有臺(tái)灣的喜康（JHL）拿下歐洲，率先在歐洲開(kāi)始臨床試驗(yàn)自己的rituximab生物類似藥（即利妥昔單抗）JHL1101。（本報(bào)特約 美中藥源專欄）
